CGRP-hämning, autonom funktion och migrän (CGRP-1)

Bakgrund:

Huvudvärk är bland de ledande sjukdomarna som bidrar till den globala sjukdomsbördan. De är så vanliga att de kommer på andra plats i prevalens och år med funktionshinder. Dessutom är huvudvärkssjukdomar den andra rankade orsaken till år med funktionshinder hos kvinnor, över hela världen. Migrän är så utbredd i mänsklighetens historia att det finns uppgifter från de forntida egyptierna som dokumenterar symtom på attacker.

Migrän klassificeras av International Headache Society i deras riktlinjer för International Classification of Headache Disorders 3 (ICHD-3) som: migrän utan aura, migrän med aura, kronisk migrän och trolig migrän. De anses vara episodiska om huvudvärk är närvarande under färre än 15 dagar per månad; eller kronisk om huvudvärk uppstår "på 15 eller fler dagar/månad i mer än 3 månader, vilket, på minst 8 dagar/månad, har drag av migränhuvudvärk". Hittills har forskare gjort många kopplingar mellan migrän och de autonoma symtom som manifesterar sig både iktalt och interiktalt. Forskning, med hjälp av standardiserade autonoma tester, har förbättrat vår förmåga att utvärdera dessa symtom. Vidare har framsteg gjorts för att kartlägga migränanfall och visualisera dem. Slutligen har forskning riktad mot den molekylära mekanismen för dessa attacker också gett resultat.

Aktuella rekommendationer för farmakologisk migränbehandling omfattar misslyckade läkemedel (dvs. icke-opioida analgetika och triptaner) och profylaktisk medicin (t.ex. betablockerare, kalciumkanalblockerare, antidepressiva medel, mediciner mot anfall och onabotulinumtoxin A). Inget av dessa profylaktiska läkemedel utvecklades specifikt mot migrän. Deras doser måste ökas långsamt, eftersom dessa mediciner kan leda till trötthet, depression, illamående, sömnlöshet, minskad libido, tillsammans med många andra biverkningar som är specifika för de individuella modaliteterna. Därför krävs en mer gynnsam behandling.

Molekylära bevis ackumuleras för att kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) i hög grad bidrar till denna patofysiologi. Samtidigt har bevis för CGRP:s roll i andra fysiologiska mekanismer också klarlagts. Dessa inkluderar roller i: vasodilatation, kardioprotection, blodtrycksreglering, sepsis, sårläkning, benåterväxt, bland annat. Majoriteten av CGRP är sekvestrerad på trigeminusnivå; det frigörs dock från både perifera och centrala nervterminaler. Som sådan är undersökning av parasympatiska - och ömsesidigt, det sympatiska - autonoma nervsystemets (ANS) vägar av särskilt intresse. Det är dock CGRP:s koppling till migrän som följaktligen har lett till utvecklingen av flera CGRP-receptorantagonister, en anti-CGRP-receptor monoklonal antikropp (mAb) och flera anti-CGRP-ligand mAbs.

Först nyligen har anti-CGRP-antikroppar godkänts av Europeiska läkemedelsmyndigheten. Det finns tre profylaktiska läkemedelsalternativ inriktade på CGRP för närvarande tillgängliga och ersätts i Österrike. Erenumab (Aimovig® - anti-receptor) är tillgängligt sedan september 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligand) sedan mars 2019 och Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligand) sedan maj 2019. Randomiserade kontrollerade studier pågår också för Eptinezumab (anti-ligand). Den största fördelen med anti-CGRP monoklonala antikroppar är att de tolereras relativt väl - visat sig minska frekvensen av attacker som patienten upplever varje månad. Som sådan används CGRP-relaterade monoklonala antikroppar i allt högre grad; dock finns det en mycket begränsad mängd exogen medicin som inte har oönskade interaktioner när de väl administrerats i kroppen.

I randomiserade, placebokontrollerade studier av effekt och tolerabilitet av anti-CGRP monoklonala antikroppar (ant-CGRP-mAbs) hittades inga allvarliga biverkningar. De som hittades och finns i officiell dokumentation inkluderar: reaktioner på injektionsstället, förstoppning, muskelkramper, yrsel, klåda och urtikaria. Samtidigt rapporterade andra mottagare av behandlingen: nasofaryngit, infektion, bihåleinflammation, trötthet, högt blodtryck, illamående, artralgi, ryggsmärtor och migrän. På grund av potenta vasodilativa funktioner hos CGRP skapades en lista över kontraindikationer. Denna lista inkluderar: manifestation av vaskulära sjukdomar (hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke, övergående ischemiska attacker, koronar bypass-operation eller andra revaskulariseringsprocedurer under de senaste 12 månaderna) och dåligt kontrollerad hypertoni. Det är fortfarande okänt vad det potentiella förloppet och prognosen för de novo hjärtinfarkt, cerebral ischemi och subaraknoidal blödning kan vara för patienter som får medicin mot CGRP. Kalcitoningenrelaterad peptid har visats främja angio- och lymfangiogenes. Post-ischemisk angiogenes har observerats vid frisättning av CGRP. Samtidigt har CGRP visat sig förbättra lymfangiogenes vid sekundärt lymfödem. Ytterligare varningar om graviditet och önskan att få barn, potentiell skada på blod-hjärnbarriären (t.ex. meningit, stroke, efter neurokirurgi) och nyligen inträffade perifera nervskador; och lämpliga longitudinella observationer rapporteras först nu.

Även om autonoma symtom på migrän är välkända - såsom: illamående/kräkningar, hyperhidros, blekhet, hjärtklappning och yrsel - är metoderna med vilka tidigare undersökningar utvärderade dem inte lika välstandardiserade. En granskning av Miglis, från 2018, sammanfattar att de flesta studier av autonom funktion vid migrän visade minskad sympatisk funktion hos migränpatienter; medan andra rapporterade ökad sympatisk funktion; och andra visade fortfarande normal sympatisk funktion. På samma sätt rapporterade majoriteten av studierna normal parasympatisk kardiovagal funktion; medan andra rapporterade minskad parasympatisk funktion. Miglis fortsätter med att i sin recension beskriva en mängd olika undersökningar som används för att komma fram till dessa slutsatser – hjärtfrekvensvariabilitetsstudier (HRV), autonoma kardiovaskulära reflextestning och imaginingstudier. Dessa paradoxala resultat kan tolkas som orsakade av metodologisk inkonsekvens mellan undersökningar. Till exempel väljer vissa HRV-undersökningar att använda 24 timmars kontinuerlig elektrokardiogram (EKG)-övervakning, medan andra använder EKG-mätningar under head-up-lutningstestet för att samla in HRV-data. Detta resulterar i okoordinerad användning av olika metoder, vilket i slutändan illustrerar behovet av konsekvent, standardiserad testning av ANS i migränstudier.

Med tanke på de farhågor som uttrycks av Tringali och Navarra - att observera de långsiktiga effekterna av CGRP-hämning, eftersom det hänför sig till autonom funktion - finns det för närvarande stor potential att ta itu med denna kunskapslucka. Därför syftar denna icke-terapeutiska biomedicinska studie till att ta itu med denna brist på litteratur, genom att erhålla och jämföra standardiserade friska CAD-värden med de hos migränpatienter, observera CAD-värden hos migränpatienter utanför profylaktisk terapi - i både den iktala och peri-iktala fasen av migräncykel - och sedan jämföra baslinje CAD-värden med CAD-värden under anti-CGRP-behandling.

Primära utforskande frågor:

Denna studie kommer att syfta till att ta itu med de autonoma aspekterna av migrän, genom en nyligen publicerad objektiv autonom funktionspoäng. Det syftar till att undersöka om det finns skillnader i de autonoma funktionsvärdena (CAD) mellan friska människor och migränpatienter. Dessutom kommer det att syfta till att utforska CAD-skillnaderna mellan migränattacksfaser (peri-iktal och interiktal). Slutligen, under loppet av 5 månader, kommer denna studie att undersöka om hämning av CGRP - som en anti-CGRP-mAb-klasseffekt - påverkar dessa autonoma funktionspoäng. Följande frågor kommer att besvaras:

F1: Finns det någon skillnad i CAD-värden mellan friska kontroller och migränpatienter utan profylaktisk medicin?

F2: Finns det en skillnad i CAD-värden för migränpatienter under en migränattack (peri-iktal fas) och deras respektive CAD-värden mellan attacker (interiktal fas)?

F3: Finns det skillnad i CAD-värden hos migränpatienter före anti-CGRP-behandling och under behandling med anti-CGRP-mAbs (klasseffekt på autonoma funktioner)?

Sekundär fråga:

För att stödja granskningen av dessa tre frågor kommer validerade frågeformulär att användas för att bedöma den subjektiva effekten av anti-CGRP-mAbs på: månatliga migrän- och huvudvärksdagar, autonom funktion, livskvalitet och psykiatriska symtom.

Studieprocedurer:

För patienterna kommer studien att bestå av: 1) en patientscreeningsfas (efter rekrytering); 2) två kliniska baslinjebesök (dag 0 och en dag mellan dag 1 och 30); 3) ett utvärderingsbesök (månad 5), som också kommer att fungera som studieslut (EOS); och 4) en telefonuppföljning. För de friska kontrollerna kommer studien att omfatta: 1) en patientscreeningsfas; 2) ett testbesök (dag 0); och 3) en telefonuppföljning.