Hamowanie CGRP, funkcja autonomiczna i migrena (CGRP-1)

Tło:

Zaburzenia związane z bólami głowy należą do głównych chorób przyczyniających się do globalnego obciążenia chorobami. Są tak powszechne, że zajmują drugie miejsce pod względem rozpowszechnienia i lat przeżytych z niepełnosprawnością. Ponadto bóle głowy są drugą w kolejności przyczyną lat przeżytych z niepełnosprawnością u kobiet na całym świecie. Migreny są tak powszechne w historii ludzkości, że istnieją zapisy od starożytnych Egipcjan, które dokumentują objawy ataków.

Migreny zostały sklasyfikowane przez International Headache Society w wytycznych International Classification of Headache Disorders 3 (ICHD-3) jako: migrena bez aury, migrena z aurą, migrena przewlekła i migrena prawdopodobna. Uważa się je za epizodyczne, jeśli ból głowy występuje przez mniej niż 15 dni w miesiącu; lub przewlekły, jeśli ból głowy występuje „przez 15 lub więcej dni w miesiącu przez ponad 3 miesiące, który przez co najmniej 8 dni w miesiącu ma cechy migrenowego bólu głowy”. Do tej pory naukowcy dokonali wielu powiązań między migreną a objawami autonomicznymi, które manifestują się zarówno napadowo, jak i międzynapadowo. Badania, przy użyciu standardowych testów autonomicznych, poprawiły naszą zdolność oceny tych objawów. Ponadto poczyniono postępy w mapowaniu napadów migreny i ich wizualizacji. Wreszcie badania ukierunkowane na mechanizm molekularny tych ataków również przyniosły wyniki.

Aktualne zalecenia dotyczące farmakologicznego leczenia migreny obejmują leki nieskuteczne (tj. nieopioidowe leki przeciwbólowe i tryptany) oraz leki profilaktyczne (np. beta-blokery, blokery kanału wapniowego, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe i onabotulinumtoxin A). Żaden z tych leków profilaktycznych nie został specjalnie opracowany przeciwko migrenie. Ich dawki muszą być powoli zwiększane, ponieważ leki te mogą prowadzić do zmęczenia, depresji, nudności, bezsenności, obniżenia libido, a także wielu innych skutków ubocznych specyficznych dla poszczególnych modalności. Dlatego wymagane jest korzystniejsze traktowanie.

Gromadzi się dowody molekularne, że peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) w dużym stopniu przyczynia się do tej patofizjologii. Jednocześnie wyjaśniono również dowody na rolę CGRP w innych mechanizmach fizjologicznych. Obejmują one role między innymi w: rozszerzaniu naczyń krwionośnych, ochronie serca, regulacji ciśnienia krwi, posocznicy, gojeniu się ran, ponownym wzroście kości. Większość CGRP jest sekwestrowana na poziomie trójdzielnym; jednakże jest uwalniany zarówno z obwodowych, jak i centralnych zakończeń nerwowych. W związku z tym szczególnie interesujące jest badanie szlaków przywspółczulnych i współczulnych autonomicznego układu nerwowego (ANS). Jednak to związek CGRP z migrenami doprowadził w konsekwencji do opracowania kilku antagonistów receptora CGRP, przeciwciała monoklonalnego (mAb) skierowanego przeciwko receptorowi CGRP i kilku mAb skierowanych przeciwko ligandowi CGRP.

Dopiero niedawno Europejska Agencja Leków zatwierdziła przeciwciała anty-CGRP. Istnieją obecnie trzy profilaktyczne opcje farmaceutyczne ukierunkowane na CGRP, które są obecnie dostępne i refundowane w Austrii. Erenumab (Aimovig® - antyreceptor) jest dostępny od września 2018 r., Galcanezumab (Emgality® - antyligand) od marca 2019 r., a Fremanezumab (Ajovy® - antyligand) od maja 2019 r. Trwają również randomizowane kontrolowane badania dotyczące eptinezumabu (antyligandu). Największą korzyścią płynącą ze stosowania przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP jest to, że są one stosunkowo dobrze tolerowane – wykazano, że zmniejszają one częstość napadów doświadczanych przez pacjenta w każdym miesiącu. W związku z tym coraz częściej wykorzystuje się przeciwciała monoklonalne związane z CGRP; istnieje jednak bardzo ograniczona ilość leków egzogennych, które po podaniu do organizmu nie powodują niepożądanych interakcji.

W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach skuteczności i tolerancji przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP (ant-CGRP-mAb) nie stwierdzono poważnych skutków ubocznych. Te, które zostały znalezione i są podane w oficjalnej dokumentacji, obejmują: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zaparcia, skurcze mięśni, zawroty głowy, świąd i pokrzywkę. Tymczasem inni odbiorcy terapii zgłaszali: zapalenie nosogardzieli, infekcję, zapalenie zatok, zmęczenie, nadciśnienie, nudności, bóle stawów, bóle pleców, migrenę. Ze względu na silne działanie wazodylatacyjne CGRP stworzono listę przeciwwskazań. Lista ta obejmuje: objawy chorób naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne, operacja pomostowania wieńcowego lub inne zabiegi rewaskularyzacyjne w ciągu ostatnich 12 miesięcy) oraz źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze. Nadal nie wiadomo, jaki może być potencjalny przebieg i rokowanie zawału mięśnia sercowego de novo, niedokrwienia mózgu i krwotoku podpajęczynówkowego u pacjentów otrzymujących leki anty-CGRP. Wykazano, że peptyd powiązany z genem kalcytoniny promuje angio- i limfangiogenezę. Po uwolnieniu CGRP obserwowano angiogenezę po niedokrwieniu. Tymczasem wykazano, że CGRP poprawia limfangiogenezę we wtórnym obrzęku limfatycznym. Dalsze ostrzeżenia dotyczące ciąży i chęci posiadania dzieci, potencjalnego uszkodzenia bariery krew-mózg (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, udar mózgu, po neurochirurgii) i niedawne uszkodzenia nerwów obwodowych; a odpowiednie obserwacje podłużne są zgłaszane dopiero teraz.

Chociaż autonomiczne objawy migreny są dobrze znane – takie jak: nudności/wymioty, nadmierna potliwość, bladość, kołatanie serca i zawroty głowy – metody, za pomocą których oceniano je we wcześniejszych badaniach, nie są tak dobrze wystandaryzowane. Przegląd Miglisa z 2018 roku podsumowuje, że większość badań funkcji autonomicznych w migrenie wykazała zmniejszoną funkcję współczulną u osób z migreną; podczas gdy inni zgłaszali zwiększoną funkcję współczulną; a jeszcze inne wykazywały normalną funkcję współczulną. Podobnie, większość badań wykazała prawidłową przywspółczulną czynność układu sercowo-naczyniowego; podczas gdy inni zgłaszali zmniejszoną funkcję przywspółczulną. Miglis dalej opisuje w swoim przeglądzie różne badania wykorzystane do dojścia do tych wniosków – badania zmienności rytmu serca (HRV), testy autonomicznych odruchów sercowo-naczyniowych i badania wyobrażeniowe. Te paradoksalne wyniki można interpretować jako spowodowane niespójnością metodologiczną między badaniami. Na przykład, niektóre badania HRV wykorzystują 24-godzinne ciągłe monitorowanie elektrokardiogramu (EKG), podczas gdy inne wykorzystują pomiary EKG podczas testu pochylenia głowy w celu zebrania danych HRV. Skutkuje to nieskoordynowanym stosowaniem różnych metod, co ostatecznie ilustruje potrzebę spójnych, standaryzowanych badań AUN w badaniach nad migreną.

Biorąc pod uwagę obawy wyrażone przez Tringali i Navarrę – obserwację długoterminowych skutków hamowania CGRP w odniesieniu do funkcji autonomicznych – istnieje obecnie ogromny potencjał do wypełnienia tej luki w wiedzy. Dlatego to nieterapeutyczne badanie biomedyczne ma na celu zaradzenie temu brakowi w piśmiennictwie poprzez uzyskanie i porównanie standaryzowanych wartości CAD u zdrowych osób z wartościami CAD u pacjentów z migreną, obserwację wartości CAD u pacjentów z migreną po leczeniu profilaktycznym – zarówno w fazie napadowej, jak i okołonapadowej choroby. cykl migrenowy – a następnie porównanie wyjściowych wartości CAD z wartościami CAD podczas terapii anty-CGRP.

Podstawowe pytania eksploracyjne:

Badanie to będzie miało na celu omówienie autonomicznych aspektów migreny poprzez nowo opublikowaną obiektywną ocenę funkcji autonomicznych. Jego celem jest zbadanie, czy istnieją różnice w wartościach funkcji autonomicznych (CAD) między zdrowymi ludźmi a pacjentami z migreną. Ponadto będzie miał na celu zbadanie różnic CAD między fazami napadu migreny (okołonapadową i międzynapadową). Wreszcie, w ciągu 5 miesięcy, badanie to zbada, czy hamowanie CGRP – jako efekt klasy anty-CGRP-mAb – wpływa na te wyniki funkcji autonomicznych. Zostaną udzielone odpowiedzi na następujące pytania:

Pyt. 1: Czy istnieje różnica w wartościach CAD między osobami zdrowymi z grupy kontrolnej a pacjentami z migreną, którzy nie przyjmowali leków profilaktycznych?

Pytanie 2: Czy istnieje różnica w wartościach CAD pacjentów z migreną podczas napadu migreny (faza okołonapadowa) i ich odpowiednich wartości CAD między atakami (faza międzynapadowa)?

P3: Czy istnieje różnica w wartościach CAD u pacjentów z migreną przed leczeniem anty-CGRP i podczas leczenia anty-CGRP-mAbs (efekt klasy na funkcje autonomiczne)?

Pytanie dodatkowe:

Aby wesprzeć badanie tych trzech pytań, zwalidowane kwestionariusze zostaną wykorzystane do oceny subiektywnego wpływu mAb anty-CGRP na: miesięczną migrenę i dni z bólem głowy, funkcje autonomiczne, jakość życia i objawy psychiatryczne.

Procedury badania:

W przypadku pacjentów badanie obejmie: 1) fazę skriningu pacjentów (po rekrutacji); 2) dwie podstawowe wizyty kliniczne (dzień 0 i jeden dzień między 1 a 30 dniem); 3) wizyta ewaluacyjna (miesiąc 5), która będzie jednocześnie zakończeniem studiów (EOS); oraz 4) kontynuacja telefoniczna. W przypadku zdrowych osób kontrolnych badanie obejmie: 1) fazę badań przesiewowych pacjentów; 2) jedna wizyta badawcza (dzień 0); oraz 3) kontynuacja telefoniczna.