CGRP-remming, autonome functie en migraine (CGRP-1)

Achtergrond:

Hoofdpijnaandoeningen behoren tot de belangrijkste ziekten die bijdragen aan de wereldwijde ziektelast. Ze komen zo vaak voor dat ze op de tweede plaats komen wat betreft prevalentie en aantal jaren met een handicap. Bovendien zijn hoofdpijnstoornissen wereldwijd de op een na belangrijkste oorzaak van jaren met een handicap bij vrouwen. Migraine komt zo veel voor in de geschiedenis van de mensheid dat er verslagen zijn van de oude Egyptenaren die symptomen van aanvallen documenteren.

Migraine wordt door de International Headache Society in hun International Classification of Headache Disorders 3 (ICHD-3)-richtlijnen geclassificeerd als: migraine zonder aura, migraine met aura, chronische migraine en waarschijnlijke migraine. Ze worden als episodisch beschouwd als hoofdpijn minder dan 15 dagen per maand aanwezig is; of chronisch als hoofdpijn optreedt "op 15 of meer dagen per maand gedurende meer dan 3 maanden, die op ten minste 8 dagen per maand de kenmerken van migrainehoofdpijn vertoont". Tot nu toe hebben onderzoekers talloze verbanden gelegd tussen migraine en de autonome symptomen die zich zowel ictaal als interictaal manifesteren. Onderzoek, met behulp van gestandaardiseerde autonome tests, heeft ons vermogen verbeterd om deze symptomen te evalueren. Verder zijn er stappen gezet om migraineaanvallen in kaart te brengen en te visualiseren. Ten slotte heeft ook onderzoek gericht op het moleculaire mechanisme van deze aanvallen resultaat opgeleverd.

De huidige aanbevelingen voor farmacologische behandeling van migraine omvatten abortieve medicijnen (d.w.z. niet-opioïde analgetica en triptanen) en profylactische medicatie (bijv. bètablokkers, calciumantagonisten, antidepressiva, anti-epileptica en onabotulinumtoxine A). Geen van deze profylactische geneesmiddelen is specifiek ontwikkeld tegen migraine. Hun doseringen moeten langzaam worden verhoogd, aangezien deze medicijnen kunnen leiden tot vermoeidheid, depressie, misselijkheid, slapeloosheid, verminderd libido, samen met vele andere bijwerkingen die specifiek zijn voor de individuele modaliteiten. Daarom is een gunstigere behandeling vereist.

Moleculair bewijs stapelt zich op dat calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) in grote mate bijdraagt ​​aan deze pathofysiologie. Tegelijkertijd is ook het bewijs van de rol van CGRP in andere fysiologische mechanismen opgehelderd. Deze omvatten onder andere rollen in: vasodilatatie, cardioprotectie, bloeddrukregulatie, sepsis, wondgenezing, botgroei. Het grootste deel van CGRP wordt afgezonderd op trigeminusniveau; het komt echter vrij uit zowel perifere als centrale zenuwuiteinden. Als zodanig is onderzoek naar parasympathische - en omgekeerd, de sympathische - autonome zenuwstelsel (ANS) -routes van bijzonder belang. Het is echter de connectie van CGRP met migraine die dientengevolge heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende CGRP-receptorantagonisten, een anti-CGRP-receptor monoklonaal antilichaam (mAb) en verschillende anti-CGRP-ligand-mAb's.

Pas onlangs zijn antilichamen tegen CGRP goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau. Er zijn momenteel drie profylactische farmaceutische opties gericht op CGRP beschikbaar en worden terugbetaald in Oostenrijk. Erenumab (Aimovig® - anti-receptor) is beschikbaar sinds september 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligand) sinds maart 2019 en Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligand) sinds mei 2019. Er zijn ook gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gaande voor Eptinezumab (anti-ligand). Het grootste voordeel van anti-CGRP monoklonale antilichamen is dat ze relatief goed worden verdragen - het is aangetoond dat ze de frequentie van aanvallen die de patiënt elke maand ervaart, verminderen. Als zodanig worden CGRP-gerelateerde monoklonale antilichamen steeds vaker gebruikt; er is echter een zeer beperkte hoeveelheid exogene medicatie die geen ongewenste interacties heeft als ze eenmaal in het lichaam zijn toegediend.

In gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van anti-CGRP monoklonale antilichamen (ant-CGRP-mAbs) werden geen ernstige bijwerkingen gevonden. Degenen die werden gevonden en in officiële documentatie worden vermeld, zijn onder meer: ​​reacties op de injectieplaats, constipatie, spierkrampen, duizeligheid, pruritus en urticaria. Ondertussen meldden andere ontvangers van de therapie: nasofaryngitis, infectie, sinusitis, vermoeidheid, hypertensie, misselijkheid, artralgie, rugpijn en migraine. Vanwege de krachtige vaatverwijdende functies van CGRP is een lijst met contra-indicaties opgesteld. Deze lijst omvat: manifestatie van vaatziekten (myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanvallen, coronaire bypassoperatie of andere revascularisatieprocedures in de afgelopen 12 maanden) en slecht gecontroleerde hypertensie. Het is nog onbekend wat het mogelijke beloop en de prognose van de novo myocardinfarct, cerebrale ischemie en subarachnoïdale bloeding kunnen zijn voor patiënten die anti-CGRP-medicatie krijgen. Van calcitoninegen-gerelateerd peptide is aangetoond dat het angio- en lymfangiogenese bevordert. Post-ischemische angiogenese is waargenomen met het vrijkomen van CGRP. Ondertussen is aangetoond dat CGRP de lymfangiogenese bij secundair lymfoedeem verbetert. Verdere waarschuwingen met betrekking tot zwangerschap en kinderwens, mogelijke beschadiging van de bloed-hersenbarrière (bijv. meningitis, beroerte, na neurochirurgie) en recente laesies van perifere zenuwen zijn ontstaan; en geschikte longitudinale waarnemingen worden nu pas gerapporteerd.

Hoewel autonome symptomen van migraine bekend zijn - zoals: misselijkheid/braken, hyperhidrose, bleekheid, hartkloppingen en duizeligheid - zijn de methoden waarmee eerdere onderzoeken deze evalueerden niet zo goed gestandaardiseerd. Een recensie door Miglis, uit 2018, vat samen dat de meeste onderzoeken naar de autonome functie bij migraine een verminderde sympathische functie bij migrainepatiënten lieten zien; terwijl anderen een verhoogde sympathische functie meldden; en nog anderen vertoonden een normale sympathische functie. Evenzo rapporteerden de meeste onderzoeken een normale parasympathische cardiovagale functie; terwijl anderen een verminderde parasympathische functie meldden. Miglis beschrijft in zijn review vervolgens een verscheidenheid aan onderzoeken die zijn gebruikt om tot deze conclusies te komen - onderzoeken naar hartslagvariabiliteit (HRV), autonome cardiovasculaire reflextesten en verbeeldingsonderzoeken. Deze paradoxale resultaten kunnen worden geïnterpreteerd als veroorzaakt door methodologische inconsistentie tussen onderzoeken. Sommige HRV-onderzoeken kiezen er bijvoorbeeld voor om 24-uurs continue elektrocardiogram (ECG)-bewaking te gebruiken, terwijl andere ECG-metingen gebruiken tijdens de head-up tilt-test om HRV-gegevens te verzamelen. Dit resulteert in het ongecoördineerde gebruik van verschillende methoden, wat uiteindelijk de noodzaak illustreert van consistente, gestandaardiseerde testen van de AZS in migrainestudies.

Gezien de zorgen van Tringali en Navarra - om de langetermijneffecten van CGRP-remming te observeren, aangezien het betrekking heeft op de autonome functie - bestaat er momenteel een groot potentieel om deze leemte in kennis aan te pakken. Daarom heeft deze niet-therapeutische biomedische studie tot doel dit gebrek aan literatuur aan te pakken door gestandaardiseerde gezonde CAD-waarden te verkrijgen en te vergelijken met die van migrainelijders, CAD-waarden te observeren bij migrainepatiënten zonder profylactische therapie - in zowel de ictale als de peri-ictale fase van de migrainecyclus - en vervolgens baseline CAD-waarden vergelijken met CAD-waarden tijdens anti-CGRP-therapie.

Primaire verkennende vragen:

Deze studie zal gericht zijn op het aanpakken van de autonome aspecten van migraine, door middel van een nieuw gepubliceerde objectieve autonome functiescore. Het doel is om te onderzoeken of er verschillen bestaan ​​in de waarden van de autonome functie (CAD) tussen gezonde mensen en migrainepatiënten. Verder zal het ernaar streven de CAD-verschillen tussen migraineaanvalfasen (peri-ictaal en interictaal) te onderzoeken. Ten slotte zal deze studie gedurende 5 maanden onderzoeken of remming van CGRP - als een anti-CGRP-mAb-klasse-effect - deze autonome functiescores beïnvloedt. De volgende vragen worden beantwoord:

V1: Is er een verschil in CAD-waarden tussen gezonde controles en migrainepatiënten zonder profylactische medicatie?

V2: Is er een verschil in de CAD-waarden van migrainepatiënten tijdens een migraineaanval (peri-ictale fase) en hun respectievelijke CAD-waarden tussen aanvallen (interictale fase)?

V3: Is er een verschil in CAD-waarden van migrainepatiënten vóór anti-CGRP-behandeling en tijdens behandeling met anti-CGRP-mAbs (klasse-effect op autonome functies)?

Secundaire vraag:

Om het onderzoek van deze drie vragen te ondersteunen, zullen gevalideerde vragenlijsten worden gebruikt om het subjectieve effect van anti-CGRP-mAbs op: maandelijkse migraine- en hoofdpijndagen, autonome functie, kwaliteit van leven en psychiatrische symptomen te beoordelen.

Studieprocedures:

Voor de patiënten zal het onderzoek bestaan ​​uit: 1) een patiëntenscreeningsfase (na rekrutering); 2) twee klinische basisbezoeken (dag 0 en één dag tussen dag 1 en 30); 3) een evaluatiebezoek (maand 5), dat tevens zal dienen als End of Study (EOS); en 4) een telefonische opvolging. Voor de gezonde controles zal het onderzoek het volgende omvatten: 1) een patiëntenscreeningsfase; 2) één testbezoek (dag 0); en 3) een telefonische opvolging.