Inhibición de CGRP, función autonómica y migraña (CGRP-1)

Fondo:

Los trastornos de cefalea se encuentran entre las principales enfermedades que contribuyen a la carga mundial de morbilidad. Son tan comunes que ocupan el segundo lugar en prevalencia y años vividos con discapacidad. Además, los trastornos de cefalea ocupan el segundo lugar entre las causas de años vividos con discapacidad en las mujeres en todo el mundo. Las migrañas son tan frecuentes en la historia humana que existen registros de los antiguos egipcios que documentan los síntomas de los ataques.

Las migrañas están clasificadas por la Sociedad Internacional de Dolor de Cabeza en sus pautas de Clasificación Internacional de Trastornos de Dolor de Cabeza 3 (ICHD-3) como: migraña sin aura, migraña con aura, migraña crónica y migraña probable. Se consideran episódicas si la cefalea está presente menos de 15 días al mes; o crónica si la cefalea se produce "en 15 o más días al mes durante más de 3 meses, que, al menos en 8 días al mes, tiene las características de la migraña". Hasta ahora, los investigadores han establecido numerosas conexiones entre las migrañas y los síntomas autonómicos que se manifiestan tanto ictal como interictalmente. La investigación, utilizando pruebas autonómicas estandarizadas, ha mejorado nuestra capacidad para evaluar estos síntomas. Además, se han realizado avances para mapear los ataques de migraña y visualizarlos. Finalmente, la investigación dirigida al mecanismo molecular de estos ataques también ha dado sus frutos.

Las recomendaciones actuales para el tratamiento farmacológico de la migraña comprenden medicamentos abortivos (es decir, analgésicos no opioides y triptanos) y medicación profiláctica (p. bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio, antidepresivos, medicamentos anticonvulsivos y onabotulinumtoxina A). Ninguno de estos fármacos profilácticos se desarrolló específicamente contra la migraña. Sus dosis deben aumentarse lentamente, ya que estos medicamentos pueden provocar fatiga, depresión, náuseas, insomnio, disminución de la libido, junto con muchos otros efectos secundarios específicos de las modalidades individuales. Por lo tanto, se requiere un trato más favorable.

Se está acumulando evidencia molecular de que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) contribuye en gran medida a esta fisiopatología. Al mismo tiempo, también se ha esclarecido la evidencia del papel de CGRP en otros mecanismos fisiológicos. Estos incluyen roles en: vasodilatación, cardioprotección, regulación de la presión arterial, sepsis, cicatrización de heridas, crecimiento óseo, entre otros. La mayoría de CGRP se secuestra a nivel del trigémino; sin embargo, se libera de las terminaciones nerviosas tanto periféricas como centrales. Como tal, la investigación de las vías parasimpáticas y, recíprocamente, simpáticas, del sistema nervioso autónomo (SNA) son de particular interés. Sin embargo, es la conexión de CGRP con las migrañas lo que, en consecuencia, ha llevado al desarrollo de varios antagonistas de los receptores de CGRP, un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-receptor de CGRP y varios mAbs anti-ligando de CGRP.

Recientemente, los anticuerpos anti-CGRP han sido aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. Hay tres opciones farmacéuticas profilácticas dirigidas a CGRP actualmente disponibles y reembolsadas en Austria. Erenumab (Aimovig® - antirreceptor) está disponible desde septiembre de 2018, Galcanezumab (Emgality® - antiligando) desde marzo de 2019 y Fremanezumab (Ajovy® - antiligando) desde mayo de 2019. También se están realizando ensayos controlados aleatorios para Eptinezumab (antiligando). El mayor beneficio proporcionado por los anticuerpos monoclonales anti-CGRP es que son relativamente bien tolerados, lo que demuestra que reducen la frecuencia de los ataques que experimenta el paciente cada mes. Como tal, los anticuerpos monoclonales relacionados con CGRP se utilizan cada vez más; sin embargo, hay una cantidad muy limitada de medicamentos exógenos que no tienen interacciones no deseadas una vez que se administran en el cuerpo.

En estudios aleatorizados controlados con placebo sobre la eficacia y la tolerabilidad de los anticuerpos monoclonales anti-CGRP (ant-CGRP-mAbs), no se encontraron efectos secundarios graves. Los que se encontraron y se proporcionan en la documentación oficial incluyen: reacciones en el lugar de la inyección, estreñimiento, calambres musculares, vértigo, prurito y urticaria. Mientras tanto, otros receptores de la terapia informaron: nasofaringitis, infección, sinusitis, fatiga, hipertensión, náuseas, artralgia, dolor de espalda y migraña. Debido a las potentes funciones vasodilatadoras de CGRP, se creó una lista de contraindicaciones. Esta lista incluye: manifestación de enfermedades vasculares (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, cirugía de bypass coronario u otros procedimientos de revascularización en los últimos 12 meses) e hipertensión mal controlada. Todavía se desconoce cuál podría ser el curso potencial y el pronóstico del infarto de miocardio de novo, la isquemia cerebral y la hemorragia subaracnoidea para los pacientes que reciben medicación anti-CGRP. Se ha demostrado que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina promueve la angiogénesis y la linfangiogénesis. Se ha observado angiogénesis posisquémica con la liberación de CGRP. Mientras tanto, se ha demostrado que CGRP mejora la linfangiogénesis en el linfedema secundario. Advertencias adicionales sobre el embarazo y el deseo de tener hijos, daño potencial a la barrera hematoencefálica (p. meningitis, accidente cerebrovascular, después de neurocirugía) y han surgido lesiones nerviosas periféricas recientes; y recién ahora se están reportando observaciones longitudinales apropiadas.

Si bien los síntomas autonómicos de la migraña son bien conocidos, como náuseas/vómitos, hiperhidrosis, palidez, palpitaciones y mareos, los métodos con los que las investigaciones anteriores los evaluaron no están tan bien estandarizados. Una revisión de Miglis, de 2018, resume que la mayoría de los estudios de la función autónoma en la migraña mostraron una función simpática reducida en los migrañosos; mientras que otros informaron una función simpática aumentada; y otros aún, mostraron una función simpática normal. Asimismo, la mayoría de los estudios reportaron función cardiovagal parasimpática normal; mientras que otros informaron disminución de la función parasimpática. Miglis continúa describiendo en su revisión, una variedad de investigaciones utilizadas para llegar a estas conclusiones: estudios de variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), pruebas de reflejos cardiovasculares autónomos y estudios de imaginación. Estos resultados paradójicos pueden interpretarse como causados ​​por la inconsistencia metodológica entre las investigaciones. Por ejemplo, algunas investigaciones de HRV optan por usar un monitoreo de electrocardiograma (ECG) continuo de 24 horas, mientras que otras usan mediciones de ECG durante la prueba de inclinación con la cabeza hacia arriba para recopilar datos de HRV. Esto da como resultado el uso descoordinado de diferentes métodos, lo que en última instancia ilustra la necesidad de pruebas uniformes y estandarizadas del ANS en los estudios de migraña.

Teniendo en cuenta las preocupaciones expresadas por Tringali y Navarra, para observar los efectos a largo plazo de la inhibición de CGRP, en lo que respecta a la función autónoma, actualmente existe un gran potencial para abordar esta brecha en el conocimiento. Por lo tanto, este estudio biomédico no terapéutico tiene como objetivo abordar esta falta de literatura, obteniendo y comparando valores de CAD sanos estandarizados con los de los migrañosos, observando valores de CAD en pacientes con migraña sin terapia profiláctica, tanto en la fase ictal como periictal del ciclo de migraña, y luego comparar los valores de CAD de referencia con los valores de CAD durante la terapia anti-CGRP.

Preguntas exploratorias primarias:

Este estudio tendrá como objetivo abordar los aspectos autonómicos de la migraña, a través de una puntuación de función autonómica objetiva recientemente publicada. Su objetivo es explorar si existen diferencias en los valores de función autonómica (CAD) entre personas sanas y pacientes con migraña. Además, tendrá como objetivo explorar las diferencias CAD entre las fases de ataque de migraña (periictal e interictal). Por último, en el transcurso de 5 meses, este estudio explorará si la inhibición de CGRP, como un efecto de clase anti-CGRP-mAb, afecta estas puntuaciones de función autónoma. Se responderán las siguientes preguntas:

P1: ¿Hay alguna diferencia en los valores de CAD entre los controles sanos y los pacientes con migraña sin medicación profiláctica?

P2: ¿Hay alguna diferencia en los valores de CAD de los pacientes con migraña durante un ataque de migraña (fase periictal) y sus respectivos valores de CAD entre ataques (fase interictal)?

P3: ¿Hay alguna diferencia en los valores de CAD de los pacientes con migraña antes del tratamiento anti-CGRP y durante el tratamiento con anti-CGRP-mAbs (efecto de clase en las funciones autonómicas)?

Pregunta secundaria:

Para respaldar el examen de estas tres preguntas, se utilizarán cuestionarios validados para evaluar el efecto subjetivo de los mAbs anti-CGRP en: días mensuales de migraña y dolor de cabeza, función autonómica, calidad de vida y síntomas psiquiátricos.

Procedimientos de estudio:

Para los pacientes, el estudio constará de: 1) una fase de selección de pacientes (después del reclutamiento); 2) dos visitas clínicas de referencia (día 0 y un día entre los días 1 y 30); 3) una visita de evaluación (mes 5), que también servirá como Fin de Estudio (EOS); y 4) un seguimiento telefónico. Para los controles sanos, el estudio comprenderá: 1) una fase de selección de pacientes; 2) una visita de prueba (día 0); y 3) un seguimiento telefónico.