CGRP-Hemmung, autonome Funktion und Migräne (CGRP-1)

Hintergrund:

Kopfschmerzerkrankungen gehören zu den führenden Krankheiten, die zur globalen Krankheitslast beitragen. Sie sind so häufig, dass sie in Bezug auf Prävalenz und Lebensjahre mit Behinderung an zweiter Stelle stehen. Darüber hinaus sind Kopfschmerzerkrankungen weltweit die zweitrangigste Ursache für Jahre mit Behinderung bei Frauen. Migräne ist in der Menschheitsgeschichte so weit verbreitet, dass es Aufzeichnungen der alten Ägypter gibt, die Symptome von Attacken dokumentieren.

Migräne wird von der International Headache Society in ihren Richtlinien International Classification of Headache Disorders 3 (ICHD-3) wie folgt klassifiziert: Migräne ohne Aura, Migräne mit Aura, chronische Migräne und wahrscheinliche Migräne. Sie gelten als episodisch, wenn der Kopfschmerz an weniger als 15 Tagen im Monat auftritt; oder chronisch, wenn der Kopfschmerz „an 15 oder mehr Tagen/Monat für mehr als 3 Monate auftritt, der an mindestens 8 Tagen/Monat die Merkmale eines Migränekopfschmerzes aufweist“. Bisher haben Forscher zahlreiche Verbindungen zwischen Migräne und den autonomen Symptomen hergestellt, die sich sowohl iktal als auch interiktal manifestieren. Die Forschung, die standardisierte autonome Tests verwendet, hat unsere Fähigkeit verbessert, diese Symptome zu bewerten. Darüber hinaus wurden Fortschritte bei der Kartierung und Visualisierung von Migräneattacken erzielt. Schließlich hat auch die auf den molekularen Mechanismus dieser Angriffe gerichtete Forschung zu Ergebnissen geführt.

Aktuelle Empfehlungen zur pharmakologischen Migränebehandlung umfassen abortive Medikamente (z. Nicht-Opioid-Analgetika und Triptane) und prophylaktische Medikamente (z. Betablocker, Kalziumkanalblocker, Antidepressiva, Medikamente gegen Krampfanfälle und Onabotulinumtoxin A). Keines dieser prophylaktischen Medikamente wurde speziell gegen Migräne entwickelt. Ihre Dosierung muss langsam erhöht werden, da diese Medikamente zu Müdigkeit, Depression, Übelkeit, Schlaflosigkeit, verminderter Libido und vielen anderen Nebenwirkungen führen können, die für die einzelnen Modalitäten spezifisch sind. Daher ist eine günstigere Behandlung erforderlich.

Es häufen sich molekulare Beweise dafür, dass das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid (CGRP) stark zu dieser Pathophysiologie beiträgt. Gleichzeitig wurden auch Hinweise auf die Rolle von CGRP in anderen physiologischen Mechanismen aufgeklärt. Dazu gehören unter anderem Rollen in: Vasodilatation, Kardioprotektion, Blutdruckregulierung, Sepsis, Wundheilung, Knochenneuwachstum. Der Großteil von CGRP wird auf der Trigeminusebene sequestriert; es wird jedoch sowohl von peripheren als auch von zentralen Nervenenden freigesetzt. Daher ist die Untersuchung parasympathischer – und reziproker sympathischer – vegetativer Nervenbahnen (ANS) von besonderem Interesse. Es ist jedoch die Verbindung von CGRP mit Migräne, die folglich zur Entwicklung mehrerer CGRP-Rezeptorantagonisten, eines monoklonalen Anti-CGRP-Rezeptor-Antikörpers (mAb) und mehrerer Anti-CGRP-Liganden-mAbs geführt hat.

Erst kürzlich wurden Anti-CGRP-Antikörper von der Europäischen Arzneimittelagentur zugelassen. Es gibt derzeit drei prophylaktische pharmazeutische Optionen, die auf CGRP abzielen und in Österreich erstattungsfähig sind. Erenumab (Aimovig® - Anti-Rezeptor) ist seit September 2018 erhältlich, Galcanezumab (Emgality® - Anti-Ligand) seit März 2019 und Fremanezumab (Ajovy® - Anti-Ligand) seit Mai 2019. Auch für Eptinezumab (Anti-Ligand) laufen randomisierte kontrollierte Studien. Der größte Vorteil von monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern besteht darin, dass sie relativ gut verträglich sind – es zeigt sich, dass sie die Häufigkeit der Anfälle, die der Patient jeden Monat erleidet, reduzieren. Daher werden zunehmend CGRP-verwandte monoklonale Antikörper verwendet; Es gibt jedoch eine sehr begrenzte Menge an exogenen Medikamenten, die nach Verabreichung in den Körper keine unerwünschten Wechselwirkungen aufweisen.

In randomisierten, placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern (ant-CGRP-mAbs) wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Zu den gefundenen und in offiziellen Unterlagen enthaltenen gehören: Reaktionen an der Injektionsstelle, Verstopfung, Muskelkrämpfe, Schwindel, Pruritus und Urtikaria. In der Zwischenzeit berichteten andere Empfänger der Therapie: Nasopharyngitis, Infektion, Sinusitis, Müdigkeit, Bluthochdruck, Übelkeit, Arthralgie, Rückenschmerzen und Migräne. Aufgrund der starken gefäßerweiternden Funktionen von CGRP wurde eine Liste von Kontraindikationen erstellt. Diese Liste umfasst: Manifestation von Gefäßerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, koronare Bypassoperation oder andere Revaskularisierungsverfahren innerhalb der letzten 12 Monate) und schlecht eingestellter Bluthochdruck. Es ist noch nicht bekannt, wie der potenzielle Verlauf und die Prognose eines De-novo-Myokardinfarkts, einer zerebralen Ischämie und einer Subarachnoidalblutung bei Patienten sein könnten, die Anti-CGRP-Medikamente erhalten. Es wurde gezeigt, dass das mit dem Calcitonin-Gen verwandte Peptid die Angio- und Lymphangiogenese fördert. Bei der Freisetzung von CGRP wurde eine postischämische Angiogenese beobachtet. Inzwischen hat sich gezeigt, dass CGRP die Lymphangiogenese bei sekundären Lymphödemen verbessert. Weitere Warnhinweise zu Schwangerschaft und Kinderwunsch, möglichen Schäden an der Blut-Hirn-Schranke (z. Meningitis, Schlaganfall, nach Neurochirurgie) und kürzlich aufgetretene periphere Nervenläsionen; und entsprechende Längsschnittbeobachtungen werden erst jetzt gemeldet.

Während vegetative Symptome der Migräne bekannt sind – wie Übelkeit/Erbrechen, Hyperhidrose, Blässe, Herzklopfen und Benommenheit – sind die Methoden, mit denen frühere Untersuchungen sie bewerteten, nicht so gut standardisiert. Eine Übersicht von Miglis aus dem Jahr 2018 fasst zusammen, dass die meisten Studien zur autonomen Funktion bei Migräne eine reduzierte sympathische Funktion bei Migränepatienten zeigten; während andere über eine erhöhte sympathische Funktion berichteten; und noch andere zeigten eine normale sympathische Funktion. Ebenso berichtete die Mehrheit der Studien über eine normale parasympathische kardiovagale Funktion; während andere von einer verminderten parasympathischen Funktion berichteten. Miglis fährt fort, in seinem Bericht eine Vielzahl von Untersuchungen zu beschreiben, die verwendet wurden, um zu diesen Schlussfolgerungen zu gelangen – Studien zur Herzfrequenzvariabilität (HRV), autonome kardiovaskuläre Reflextests und Imaginationsstudien. Diese paradoxen Ergebnisse können als methodische Inkonsistenz zwischen den Untersuchungen interpretiert werden. Beispielsweise entscheiden sich einige HRV-Untersuchungen für eine kontinuierliche 24-Stunden-EKG-Überwachung, während andere EKG-Messungen während des Head-up-Tilt-Tests verwenden, um HRV-Daten zu sammeln. Dies führt zu einem unkoordinierten Einsatz unterschiedlicher Methoden, was letztlich die Notwendigkeit einer konsistenten, standardisierten Testung des ANS in Migränestudien verdeutlicht.

In Anbetracht der von Tringali und Navarra geäußerten Bedenken, die langfristigen Auswirkungen der CGRP-Hemmung in Bezug auf die autonome Funktion zu beobachten, besteht derzeit ein großes Potenzial, diese Wissenslücke zu schließen. Daher zielt diese nicht-therapeutische biomedizinische Studie darauf ab, diesen Mangel an Literatur zu beheben, indem standardisierte gesunde CAD-Werte mit denen von Migränepatienten erhalten und verglichen werden, wobei CAD-Werte bei Migränepatienten ohne prophylaktische Therapie beobachtet werden – sowohl in der iktalen als auch in der periiktalen Phase der Migränezyklus – und dann den Vergleich der Basislinien-CAD-Werte mit den CAD-Werten während der Anti-CGRP-Therapie.

Primäre explorative Fragen:

Diese Studie zielt darauf ab, die autonomen Aspekte der Migräne durch eine neu veröffentlichte objektive Bewertung der autonomen Funktion zu untersuchen. Es soll untersucht werden, ob Unterschiede in den autonomen Funktionswerten (CAD) zwischen Gesunden und Migränepatienten bestehen. Darüber hinaus wird es darauf abzielen, die CAD-Unterschiede zwischen Migräneattackenphasen (periiktal und interiktal) zu untersuchen. Schließlich wird diese Studie über einen Zeitraum von 5 Monaten untersuchen, ob die Hemmung von CGRP – als ein Anti-CGRP-mAb-Klasseneffekt – diese autonomen Funktionswerte beeinflusst. Folgende Fragen werden beantwortet:

F1: Gibt es einen Unterschied in den CAD-Werten zwischen gesunden Kontrollpersonen und Migränepatienten ohne prophylaktische Medikation?

F2: Gibt es einen Unterschied zwischen den CAD-Werten von Migränepatienten während einer Migräneattacke (periiktale Phase) und ihren jeweiligen CAD-Werten zwischen den Attacken (interiktale Phase)?

Q3: Gibt es einen Unterschied in den CAD-Werten von Migränepatienten vor einer Anti-CGRP-Behandlung und während einer Behandlung mit Anti-CGRP-mAb (Klasseneffekt auf autonome Funktionen)?

Nebenfrage:

Um die Untersuchung dieser drei Fragen zu unterstützen, werden validierte Fragebögen verwendet, um die subjektive Wirkung von Anti-CGRP-mAbs auf: monatliche Migräne- und Kopfschmerztage, autonome Funktion, Lebensqualität und psychiatrische Symptome zu bewerten.

Studienverfahren:

Für die Patienten umfasst die Studie: 1) eine Patienten-Screening-Phase (nach der Rekrutierung); 2) zwei klinische Baseline-Besuche (Tag 0 und ein Tag zwischen Tag 1 und 30); 3) ein Bewertungsbesuch (Monat 5), der auch als Abschluss des Studiums (EOS) dient; und 4) eine telefonische Nachverfolgung. Für die gesunden Kontrollen umfasst die Studie: 1) eine Patienten-Screening-Phase; 2) ein Testbesuch (Tag 0); und 3) eine telefonische Nachverfolgung.