CGRP-hemming, autonom funksjon og migrene (CGRP-1)

Bakgrunn:

Hodepinelidelser er blant de ledende sykdommene som bidrar til den globale sykdomsbyrden. De er så vanlige at de rangerer nummer to i utbredelse og år levd med funksjonshemming. I tillegg er hodepineforstyrrelser den andre rangerte årsaken til år levd med funksjonshemming hos kvinner, over hele verden. Migrene er så utbredt i menneskets historie at det finnes dokumenter fra de gamle egypterne som dokumenterer symptomer på angrep.

Migrene er klassifisert av International Headache Society i deres retningslinjer for International Classification of Headache Disorders 3 (ICHD-3) som: migrene uten aura, migrene med aura, kronisk migrene og sannsynlig migrene. De anses som episodiske hvis hodepine er tilstede på færre enn 15 dager per måned; eller kronisk hvis hodepine oppstår "på 15 eller flere dager/måned i mer enn 3 måneder, som, på minst 8 dager/måned, har trekkene til migrenehodepine". Frem til nå har forskere laget en rekke forbindelser mellom migrene og de autonome symptomene som manifesterer seg både iktalt og interiktalt. Forskning, ved hjelp av standardiserte autonome tester, har forbedret vår evne til å evaluere disse symptomene. Videre er det gjort fremskritt for å kartlegge migreneanfall og visualisere dem. Endelig har forskning rettet mot den molekylære mekanismen til disse angrepene også gitt resultater.

Gjeldende anbefalinger for farmakologisk migrenebehandling omfatter abortive legemidler (dvs. ikke-opioide analgetika og triptaner) og profylaktisk medisin (f.eks. betablokkere, kalsiumkanalblokkere, antidepressiva, medisiner mot anfall og onabotulinumtoksin A). Ingen av disse profylaktiske legemidlene ble spesielt utviklet mot migrene. Deres doser må økes sakte, siden disse medisinene kan føre til tretthet, depresjon, kvalme, søvnløshet, redusert libido, sammen med mange andre bivirkninger som er spesifikke for de individuelle modalitetene. Derfor er det nødvendig med en mer gunstig behandling.

Det samler seg molekylære bevis for at kalsitoningen-relatert peptid (CGRP) bidrar sterkt til denne patofysiologien. Samtidig har bevis på CGRPs rolle i andre fysiologiske mekanismer også blitt belyst. Disse inkluderer roller i: vasodilatasjon, kardiobeskyttelse, blodtrykksregulering, sepsis, sårheling, gjenvekst av bein, blant andre. Majoriteten av CGRP er sekvestrert på trigeminusnivå; imidlertid frigjøres det fra både perifere og sentrale nerveterminaler. Som sådan er undersøkelse av parasympatiske - og gjensidig, det sympatiske - autonome nervesystemet (ANS) banene av spesiell interesse. Det er imidlertid CGRPs tilknytning til migrene som følgelig har ført til utviklingen av flere CGRP-reseptorantagonister, et anti-CGRP-reseptor monoklonalt antistoff (mAb) og flere anti-CGRP-ligand mAbs.

Først nylig har anti-CGRP-antistoffer blitt godkjent av European Medicines Agency. Det er for tiden tre profylaktiske farmasøytiske alternativer rettet mot CGRP tilgjengelig og refundert i Østerrike. Erenumab (Aimovig® - anti-reseptor) er tilgjengelig siden september 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligand) siden mars 2019 og Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligand) siden mai 2019. Randomiserte kontrollerte studier pågår også for Eptinezumab (anti-ligand). Den største fordelen med anti-CGRP monoklonale antistoffer er at de er relativt godt tolerert - vist å redusere frekvensen av angrep pasienten opplever hver måned. Som sådan blir CGRP-relaterte monoklonale antistoffer i økende grad brukt; Imidlertid er det en svært begrenset mengde eksogen medisin som ikke har uønskede interaksjoner når de først er administrert i kroppen.

I randomiserte, placebokontrollerte studier på effekt og tolerabilitet av anti-CGRP monoklonale antistoffer (ant-CGRP-mAbs) ble det ikke funnet alvorlige bivirkninger. De som ble funnet og er gitt i offisiell dokumentasjon, inkluderer: reaksjoner på injeksjonsstedet, forstoppelse, muskelkramper, vertigo, kløe og urticaria. I mellomtiden rapporterte andre mottakere av behandlingen: nasofaryngitt, infeksjon, bihulebetennelse, tretthet, hypertensjon, kvalme, artralgi, ryggsmerter og migrene. På grunn av potente vasodilative funksjoner til CGRP, ble det opprettet en liste over kontraindikasjoner. Denne listen inkluderer: manifestasjon av vaskulære sykdommer (hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag, forbigående iskemiske anfall, koronar bypass-kirurgi eller andre revaskulariseringsprosedyrer i løpet av de siste 12 månedene) og dårlig kontrollert hypertensjon. Det er fortsatt ukjent hva det potensielle forløpet og prognosen for de novo hjerteinfarkt, cerebral iskemi og subaraknoidalblødning kan være for pasienter som får anti-CGRP-medisiner. Kalsitoningenrelatert peptid har vist seg å fremme angio- og lymfangiogenese. Post-iskemisk angiogenese har blitt observert med frigjøring av CGRP. I mellomtiden har CGRP vist seg å forbedre lymfangiogenese ved sekundært lymfødem. Ytterligere advarsler angående graviditet og ønske om å få barn, potensiell skade på blod-hjerne-barrieren (f. meningitt, hjerneslag, etter nevrokirurgi) og nylige perifere nervelesjoner har oppstått; og passende longitudinelle observasjoner blir først nå rapportert.

Mens autonome symptomer på migrene er velkjente - slik som: kvalme/oppkast, hyperhidrose, blekhet, hjertebank og svimmelhet - er metodene som tidligere undersøkelser evaluerte dem med, ikke like godt standardiserte. En gjennomgang av Miglis, fra 2018, oppsummerer at de fleste studier av autonom funksjon ved migrene viste redusert sympatisk funksjon hos migrenepasienter; mens andre rapporterte økt sympatisk funksjon; og andre fortsatt viste normal sympatisk funksjon. På samme måte rapporterte flertallet av studiene normal parasympatisk kardiovagal funksjon; mens andre rapporterte redusert parasympatisk funksjon. Miglis fortsetter med å beskrive i sin anmeldelse en rekke undersøkelser som ble brukt for å komme frem til disse konklusjonene - studier av hjertefrekvensvariabilitet (HRV), autonome kardiovaskulær reflekstesting og imaginasjonsstudier. Disse paradoksale resultatene kan tolkes som forårsaket av metodologisk inkonsistens mellom undersøkelser. Noen HRV-undersøkelser velger for eksempel å bruke 24-timers kontinuerlig elektrokardiogram (EKG)-overvåking, mens andre bruker EKG-målinger under head-up-tilt-testen for å samle HRV-data. Dette resulterer i ukoordinert bruk av ulike metoder, som til syvende og sist illustrerer behovet for konsistent, standardisert testing av ANS i migrenestudier.

Tatt i betraktning bekymringene uttrykt av Tringali og Navarra - for å observere de langsiktige effektene av CGRP-hemming, når det gjelder autonom funksjon - eksisterer det for tiden et stort potensial for å adressere dette gapet i kunnskap. Derfor har denne ikke-terapeutiske biomedisinske studien som mål å adressere denne mangelen på litteratur, ved å innhente og sammenligne standardiserte sunne CAD-verdier med de for migrenepasienter, ved å observere CAD-verdier hos migrenepasienter uten profylaktisk behandling - i både den iktale og peri-iktale fasen av migrenesyklus - og deretter sammenligne baseline CAD-verdier med CAD-verdier under anti-CGRP-behandling.

Primære utforskende spørsmål:

Denne studien vil ta sikte på å adressere de autonome aspektene ved migrene, gjennom en nylig publisert objektiv skåring av autonom funksjon. Den tar sikte på å utforske om det eksisterer forskjeller i de autonome funksjonsverdiene (CAD) mellom friske mennesker og migrenepasienter. Videre vil det ta sikte på å utforske CAD-forskjellene mellom migreneanfallsfaser (peri-iktale og interiktale). Til slutt, i løpet av 5 måneder, vil denne studien undersøke om hemming av CGRP - som en anti-CGRP-mAb klasse-effekt - påvirker disse autonome funksjonsskårene. Følgende spørsmål vil bli besvart:

Q1: Er det en forskjell i CAD-verdier mellom friske kontroller og migrenepasienter uten profylaktisk medisin?

Q2: Er det en forskjell i CAD-verdiene til migrenepasienter under et migreneanfall (peri-iktal fase) og deres respektive CAD-verdier mellom angrep (interiktal fase)?

Q3: Er det forskjell i CAD-verdier hos migrenepasienter før anti-CGRP-behandling og under behandling med anti-CGRP-mAbs (klasseeffekt på autonome funksjoner)?

Sekundært spørsmål:

For å støtte undersøkelsen av disse tre spørsmålene, vil validerte spørreskjemaer bli brukt for å vurdere den subjektive effekten av anti-CGRP-mAbs på: månedlige migrene- og hodepinedager, autonom funksjon, livskvalitet og psykiatriske symptomer.

Studieprosedyrer:

For pasientene vil studien bestå av: 1) en pasientscreeningsfase (etter rekruttering); 2) to kliniske baseline-besøk (dag 0 og en dag mellom dag 1 og 30); 3) et evalueringsbesøk (5. måned), som også vil tjene som studieslutt (EOS); og 4) en telefonoppfølging. For de friske kontrollene vil studien omfatte: 1) en pasientscreeningsfase; 2) ett testbesøk (dag 0); og 3) en telefonoppfølging.