CGRP inhibice, autonomní funkce a migréna (CGRP-1)

Pozadí:

Poruchy bolesti hlavy patří mezi přední nemoci přispívající ke globální zátěži nemocí. Jsou tak časté, že jsou na druhém místě v prevalenci a letech prožitých s postižením. Poruchy hlavy jsou navíc celosvětově druhou příčinou let prožitých s postižením u žen. Migrény jsou v lidské historii tak rozšířené, že existují záznamy od starých Egypťanů dokumentující příznaky útoků.

Migrény jsou klasifikovány Mezinárodní společností pro bolesti hlavy ve svých pokynech Mezinárodní klasifikace poruch hlavy 3 (ICHD-3) jako: migréna bez aury, migréna s aurou, chronická migréna a pravděpodobná migréna. Jsou považovány za epizodické, pokud je bolest hlavy přítomna méně než 15 dní v měsíci; nebo chronická, pokud se bolest hlavy vyskytuje „15 nebo více dní/měsíc po dobu delší než 3 měsíce, která má alespoň 8 dní/měsíc znaky migrénové bolesti hlavy“. Až dosud vědci vytvořili četná spojení mezi migrénami a autonomními příznaky, které se projevují jak iktálně, tak interiktálně. Výzkum pomocí standardizovaných autonomních testů zlepšil naši schopnost vyhodnocovat tyto příznaky. Kromě toho byly učiněny kroky k mapování záchvatů migrény a jejich vizualizaci. Konečně výsledky přinesl i výzkum zaměřený na molekulární mechanismus těchto útoků.

Současná doporučení pro farmakologickou léčbu migrény zahrnují abortivní léky (tj. neopioidní analgetika a triptany) a profylaktické léky (např. betablokátory, blokátory kalciových kanálů, antidepresiva, léky proti záchvatům a onabotulinumtoxin A). Žádné z těchto profylaktických léků nebylo speciálně vyvinuto proti migréně. Jejich dávkování se musí pomalu zvyšovat, protože tyto léky mohou vést k únavě, depresi, nevolnosti, nespavosti, snížení libida, spolu s mnoha dalšími vedlejšími účinky specifickými pro jednotlivé modality. Proto je nutná příznivější léčba.

Molekulární důkazy se hromadí, že k této patofyziologii významně přispívá peptid související s genem kalcitoninu (CGRP). Současně byly také objasněny důkazy o úloze CGRP v jiných fyziologických mechanismech. Mezi ně patří mimo jiné role v: vazodilataci, kardioprotekci, regulaci krevního tlaku, sepsi, hojení ran, opětovném růstu kostí. Většina CGRP je sekvestrována na úrovni trigeminu; uvolňuje se však z periferních i centrálních nervových zakončení. Jako takové je zvláště zajímavé zkoumání drah parasympatiku - a recipročně i sympatického - autonomního nervového systému (ANS). Je to však spojení CGRP s migrénami, které následně vedlo k vývoji několika antagonistů receptoru CGRP, anti-CGRP-receptorové monoklonální protilátky (mAb) a několika anti-CGRP-ligand mAb.

Teprve nedávno byly anti-CGRP protilátky schváleny Evropskou lékovou agenturou. V současné době jsou v Rakousku dostupné a hrazené tři profylaktické farmaceutické možnosti zaměřené na CGRP. Erenumab (Aimovig® - antireceptor) je dostupný od září 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligand) od března 2019 a Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligand) od května 2019. Randomizované kontrolované studie probíhají také pro Eptinezumab (antiligand). Největší přínos poskytovaný anti-CGRP monoklonálními protilátkami je, že jsou relativně dobře tolerovány – prokazatelně snižují frekvenci ataků, které pacient zažívá každý měsíc. Jako takové jsou monoklonální protilátky související s CGRP stále více využívány; existuje však velmi omezené množství exogenních léků, které po podání do těla nemají nežádoucí interakce.

V randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích účinnosti a snášenlivosti anti-CGRP monoklonálních protilátek (ant-CGRP-mAbs) nebyly zjištěny žádné závažné vedlejší účinky. Ty, které byly nalezeny a jsou uvedeny v oficiální dokumentaci, zahrnují: reakce v místě vpichu, zácpa, svalové křeče, vertigo, pruritus a kopřivka. Mezitím další příjemci terapie hlásili: nazofaryngitidu, infekci, sinusitidu, únavu, hypertenzi, nauzeu, artralgii, bolesti zad a migrénu. Vzhledem k silným vazodilatačním funkcím CGRP byl vytvořen seznam kontraindikací. Tento seznam zahrnuje: projevy cévních onemocnění (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemické ataky, koronární bypass nebo jiné revaskularizační výkony v posledních 12 měsících) a špatně kontrolovanou hypertenzi. Stále není známo, jaký by mohl být potenciální průběh a prognóza de novo infarktu myokardu, mozkové ischemie a subarachnoidálního krvácení u pacientů užívajících anti-CGRP medikaci. Bylo prokázáno, že peptid související s genem kalcitoninu podporuje angio- a lymfangiogenezi. Při uvolňování CGRP byla pozorována postischemická angiogeneze. Mezitím bylo prokázáno, že CGRP zlepšuje lymfangiogenezi u sekundárního lymfedému. Další upozornění týkající se těhotenství a touhy mít děti, možného poškození hematoencefalické bariéry (např. meningitida, mrtvice, po neurochirurgii) a nedávné léze periferních nervů; a příslušná longitudinální pozorování jsou hlášena až nyní.

Zatímco autonomní symptomy migrény jsou dobře známé – jako je nevolnost/zvracení, hyperhidróza, bledost, bušení srdce a závratě – metody, kterými je dřívější výzkumy hodnotily, nejsou tak dobře standardizované. Přehled od Miglise z roku 2018 shrnuje, že většina studií autonomních funkcí u migrény prokázala sníženou funkci sympatiku u migreniků; zatímco jiní uváděli zvýšenou funkci sympatiku; a další stále vykazovali normální sympatickou funkci. Podobně většina studií uváděla normální parasympatické kardioovagální funkce; zatímco jiní hlásili sníženou funkci parasympatiku. Miglis ve svém přehledu dále popisuje řadu výzkumů použitých k dosažení těchto závěrů – studie variability srdeční frekvence (HRV), testování autonomních kardiovaskulárních reflexů a imaginační studie. Tyto paradoxní výsledky lze interpretovat tak, že jsou způsobeny metodologickým nesouladem mezi šetřeními. Některá vyšetření HRV se například rozhodnou používat 24hodinové kontinuální monitorování elektrokardiogramu (EKG), zatímco jiná používají měření EKG během testu náklonu hlavy nahoru ke sběru dat HRV. To má za následek nekoordinované používání různých metod, což nakonec ilustruje potřebu konzistentního, standardizovaného testování ANS ve studiích migrény.

Vzhledem k obavám, které vyjádřili Tringali a Navarra – pozorovat dlouhodobé účinky inhibice CGRP, protože se týká autonomní funkce – v současnosti existuje velký potenciál k řešení této mezery ve znalostech. Proto si tato neterapeutická biomedicínská studie klade za cíl vyřešit tento nedostatek literatury získáním a porovnáním standardizovaných hodnot zdravé ICHS s migreniky a sledováním hodnot ICHS u pacientů s migrénou mimo profylaktickou léčbu – v iktální i periiktální fázi migrenózního cyklu – a poté porovnání výchozích hodnot CAD s hodnotami CAD během anti-CGRP terapie.

Primární průzkumné otázky:

Tato studie se zaměří na řešení autonomních aspektů migrény prostřednictvím nově publikovaného objektivního hodnocení autonomních funkcí. Jeho cílem je prozkoumat, zda existují rozdíly v hodnotách autonomních funkcí (CAD) mezi zdravými lidmi a pacienty s migrénou. Dále se zaměří na prozkoumání rozdílů CAD mezi fázemi záchvatu migrény (periiktální a interiktální). A konečně, v průběhu 5 měsíců tato studie prozkoumá, zda inhibice CGRP - jako třída účinku anti-CGRP-mAb - ovlivňuje tato skóre autonomních funkcí. Budou zodpovězeny následující otázky:

Q1: Existuje rozdíl v hodnotách ICHS mezi zdravými kontrolami a pacienty s migrénou bez profylaktické léčby?

Q2: Existuje rozdíl v hodnotách CAD u pacientů s migrénou během záchvatu migrény (periiktální fáze) a jejich příslušných hodnotách CAD mezi záchvaty (interiktální fáze)?

Q3: Existuje rozdíl v hodnotách ICHS u pacientů s migrénou před léčbou anti-CGRP a během léčby anti-CGRP-mAb (účinek třídy na autonomní funkce)?

Sekundární otázka:

Na podporu zkoumání těchto tří otázek budou použity validované dotazníky k posouzení subjektivního účinku anti-CGRP-mAb na: měsíční dny migrény a bolesti hlavy, autonomní funkce, kvalitu života a psychiatrické symptomy.

Studijní postupy:

U pacientů bude studie zahrnovat: 1) fázi screeningu pacientů (po náboru); 2) dvě klinické základní návštěvy (den 0 a jeden den mezi dny 1 a 30); 3) hodnotící návštěva (5. měsíc), která bude zároveň sloužit jako ukončení studia (EOS); a 4) telefonické sledování. U zdravých kontrol bude studie zahrnovat: 1) fázi screeningu pacientů; 2) jedna testovací návštěva (den 0); a 3) telefonické sledování.