CGRP-hæmning, autonom funktion og migræne (CGRP-1)

Baggrund:

Hovedpinesygdomme er blandt de førende sygdomme, der bidrager til den globale byrde af sygdom. De er så almindelige, at de rangerer nummer to i prævalens og år levet med handicap. Derudover er hovedpinelidelser den næstrangerede årsag til år levet med handicap hos kvinder på verdensplan. Migræne er så udbredt i menneskets historie, at der findes optegnelser fra de gamle egyptere, der dokumenterer symptomer på angreb.

Migræne er klassificeret af International Headache Society i deres International Classification of Headache Disorders 3 (ICHD-3) retningslinjer som: migræne uden aura, migræne med aura, kronisk migræne og sandsynlig migræne. De betragtes som episodiske, hvis hovedpine er til stede på færre end 15 dage om måneden; eller kronisk, hvis hovedpine opstår "på 15 eller flere dage/måned i mere end 3 måneder, som på mindst 8 dage/måned har karakteristika af migrænehovedpine". Indtil nu har forskere lavet adskillige forbindelser mellem migræne og de autonome symptomer, der manifesterer sig både iktalt og intektalt. Forskning ved hjælp af standardiserede autonome test har forbedret vores evne til at evaluere disse symptomer. Desuden er der gjort fremskridt for at kortlægge migræneanfald og visualisere dem. Endelig har forskning rettet mod den molekylære mekanisme af disse angreb også givet resultater.

Nuværende anbefalinger til farmakologisk migrænebehandling omfatter abortive lægemidler (dvs. ikke-opioide analgetika og triptaner) og profylaktisk medicin (f.eks. betablokkere, calciumkanalblokkere, antidepressiva, anti-anfaldsmedicin og onabotulinumtoxin A). Ingen af ​​disse profylaktiske lægemidler blev specifikt udviklet mod migræne. Deres doser skal øges langsomt, da disse medikamenter kan føre til træthed, depression, kvalme, søvnløshed, nedsat libido, sammen med mange andre bivirkninger, der er specifikke for de individuelle modaliteter. Derfor kræves en mere gunstig behandling.

Der akkumuleres molekylært bevis for, at calcitoningen-relateret peptid (CGRP) bidrager meget til denne patofysiologi. Samtidig er beviser for CGRP's rolle i andre fysiologiske mekanismer også blevet belyst. Disse omfatter roller i: vasodilatation, kardiobeskyttelse, blodtryksregulering, sepsis, sårheling, knoglegenvækst, blandt andre. Størstedelen af ​​CGRP er sekvestreret på trigeminusniveau; dog frigives det fra både perifere og centrale nerveterminaler. Som sådan er undersøgelse af parasympatiske - og gensidigt, det sympatiske - autonome nervesystem (ANS)-baner af særlig interesse. Det er imidlertid CGRP's forbindelse til migræne, som følgelig har ført til udviklingen af ​​adskillige CGRP-receptorantagonister, et anti-CGRP-receptor monoklonalt antistof (mAb) og adskillige anti-CGRP-ligand mAb'er.

Først for nylig er anti-CGRP-antistoffer blevet godkendt af det europæiske lægemiddelagentur. Der er i øjeblikket tre profylaktiske farmaceutiske muligheder rettet mod CGRP tilgængelige og refunderet i Østrig. Erenumab (Aimovig® - anti-receptor) er tilgængelig siden september 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligand) siden marts 2019 og Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligand) siden maj 2019. Randomiserede kontrollerede forsøg er også i gang for Eptinezumab (anti-ligand). Den største fordel ved anti-CGRP monoklonale antistoffer er, at de er relativt veltolererede - vist at reducere hyppigheden af ​​angreb, som patienten oplever hver måned. Som sådan bliver CGRP-relaterede monoklonale antistoffer i stigende grad brugt; dog er der en meget begrænset mængde af eksogen medicin, der ikke har uønskede interaktioner, når de først er indgivet i kroppen.

I randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af effektivitet og tolerabilitet af anti-CGRP monoklonale antistoffer (ant-CGRP-mAbs) blev der ikke fundet alvorlige bivirkninger. De, der blev fundet og er angivet i officiel dokumentation, omfatter: reaktioner på injektionsstedet, forstoppelse, muskelkramper, vertigo, kløe og nældefeber. I mellemtiden rapporterede andre modtagere af behandlingen: nasopharyngitis, infektion, bihulebetændelse, træthed, hypertension, kvalme, artralgi, rygsmerter og migræne. På grund af potente vasodilative funktioner af CGRP blev der oprettet en liste over kontraindikationer. Denne liste omfatter: manifestation af vaskulære sygdomme (myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, slagtilfælde, forbigående iskæmiske anfald, koronar bypass-operation eller andre revaskulariseringsprocedurer inden for de sidste 12 måneder) og dårligt kontrolleret hypertension. Det er stadig ukendt, hvad det potentielle forløb og prognose for de novo myokardieinfarkt, cerebral iskæmi og subaraknoidal blødning kan være for patienter, der får anti-CGRP-medicin. Calcitoningen-relateret peptid har vist sig at fremme angio- og lymfangiogenese. Postiskæmisk angiogenese er blevet observeret ved frigivelse af CGRP. I mellemtiden har CGRP vist sig at forbedre lymfangiogenese ved sekundært lymfødem. Yderligere advarsler vedrørende graviditet og ønsket om at få børn, potentiel skade på blod-hjerne-barrieren (f.eks. meningitis, slagtilfælde, efter neurokirurgi) og nylige perifere nervelæsioner er opstået; og passende longitudinelle observationer bliver først nu rapporteret.

Mens autonome symptomer på migræne er velkendte - såsom: kvalme/opkastning, hyperhidrose, bleghed, hjertebanken og svimmelhed - er metoderne, hvormed tidligere undersøgelser evaluerede dem, ikke så velstandardiserede. En gennemgang af Miglis, fra 2018, opsummerer, at de fleste undersøgelser af autonom funktion ved migræne viste nedsat sympatisk funktion hos migrænikere; mens andre rapporterede øget sympatisk funktion; og andre stadig, viste normal sympatisk funktion. Ligeledes rapporterede størstedelen af ​​undersøgelserne normal parasympatisk kardiovagal funktion; mens andre rapporterede nedsat parasympatisk funktion. Miglis fortsætter med at beskrive i sin gennemgang en række undersøgelser, der blev brugt til at nå frem til disse konklusioner - undersøgelser af hjertefrekvensvariabilitet (HRV), autonome kardiovaskulære reflekstests og imaginære undersøgelser. Disse paradoksale resultater kan tolkes som værende forårsaget af metodologisk inkonsistens mellem undersøgelser. For eksempel vælger nogle HRV-undersøgelser at bruge 24-timers kontinuerlig elektrokardiogram (EKG)-monitorering, mens andre bruger EKG-målinger under head-up-tilt-testen til at indsamle HRV-data. Dette resulterer i ukoordineret brug af forskellige metoder, hvilket i sidste ende illustrerer behovet for konsekvent, standardiseret test af ANS i migrænestudier.

I betragtning af de bekymringer, der er udtrykt af Tringali og Navarra - for at observere de langsigtede virkninger af CGRP-hæmning, som det vedrører autonom funktion - eksisterer der i øjeblikket et stort potentiale til at løse dette hul i viden. Derfor sigter denne ikke-terapeutiske biomedicinske undersøgelse på at afhjælpe denne mangel på litteratur ved at opnå og sammenligne standardiserede sunde CAD-værdier med dem for migrænikere, ved at observere CAD-værdier hos migrænepatienter uden profylaktisk terapi - i både den iktale og peri-iktale fase af migrænecyklus - og derefter sammenligne baseline CAD-værdier med CAD-værdier under anti-CGRP-behandling.

Primære udforskende spørgsmål:

Denne undersøgelse vil sigte mod at adressere de autonome aspekter af migræne gennem en nyligt offentliggjort objektiv score for autonom funktion. Det har til formål at undersøge, om der er forskelle i de autonome funktionsværdier (CAD) mellem raske mennesker og migrænepatienter. Endvidere vil det sigte mod at udforske CAD-forskellene mellem migræneanfaldsfaser (peri-iktal og interiktal). Til sidst vil denne undersøgelse i løbet af 5 måneder undersøge, om hæmning af CGRP - som en anti-CGRP-mAb klasse-effekt - påvirker disse autonome funktionsscore. Følgende spørgsmål vil blive besvaret:

Q1: Er der forskel i CAD-værdier mellem raske kontroller og migrænepatienter uden profylaktisk medicin?

Spørgsmål 2: Er der forskel på migrænepatienters CAD-værdier under et migræneanfald (peri-iktal fase) og deres respektive CAD-værdier mellem anfald (interiktal fase)?

Q3: Er der forskel på CAD-værdier hos migrænepatienter før anti-CGRP-behandling og under behandling med anti-CGRP-mAbs (klasseeffekt på autonome funktioner)?

Sekundært spørgsmål:

For at understøtte undersøgelsen af ​​disse tre spørgsmål vil validerede spørgeskemaer blive brugt til at vurdere den subjektive effekt af anti-CGRP-mAbs på: månedlige migræne- og hovedpinedage, autonom funktion, livskvalitet og psykiatriske symptomer.

Undersøgelsesprocedurer:

For patienterne vil undersøgelsen omfatte: 1) en patientscreeningsfase (efter rekruttering); 2) to kliniske basislinjebesøg (dag 0 og en dag mellem dag 1 og 30); 3) et evalueringsbesøg (5. måned), som også vil tjene som afslutning på studiet (EOS); og 4) en telefonisk opfølgning. For de raske kontroller vil undersøgelsen omfatte: 1) en patientscreeningsfase; 2) et testbesøg (dag 0); og 3) en telefonisk opfølgning.