Inibizione CGRP, funzione autonomica ed emicrania (CGRP-1)

Sfondo:

I disturbi della cefalea sono tra le principali malattie che contribuiscono al Global Burden of Disease. Sono così comuni che sono al secondo posto per prevalenza e anni vissuti con disabilità. Inoltre, i disturbi del mal di testa sono la seconda causa di anni vissuti con disabilità nelle donne, in tutto il mondo. Le emicranie sono così diffuse nella storia umana che esistono documenti degli antichi egizi che documentano i sintomi degli attacchi.

Le emicranie sono classificate dalla International Headache Society nelle loro linee guida International Classification of Headache Disorders 3 (ICHD-3) come: emicrania senza aura, emicrania con aura, emicrania cronica e probabile emicrania. Sono considerati episodici se la cefalea è presente per meno di 15 giorni al mese; o cronico se il mal di testa si verifica "per 15 o più giorni/mese per più di 3 mesi, che, per almeno 8 giorni/mese, ha le caratteristiche dell'emicrania". Fino ad ora, i ricercatori hanno stabilito numerose connessioni tra l'emicrania e i sintomi autonomici che si manifestano sia in ittic che in interict. La ricerca, utilizzando test autonomici standardizzati, ha migliorato la nostra capacità di valutare questi sintomi. Inoltre, sono stati fatti passi avanti per mappare gli attacchi di emicrania e visualizzarli. Infine, anche la ricerca diretta al meccanismo molecolare di questi attacchi ha dato risultati.

Le attuali raccomandazioni per il trattamento farmacologico dell'emicrania comprendono farmaci abortivi (ad es. analgesici non oppioidi e triptani) e farmaci profilattici (ad es. beta-bloccanti, calcio-antagonisti, antidepressivi, farmaci antiepilettici e onabotulinumtoxin A). Nessuno di questi farmaci profilattici è stato specificamente sviluppato contro l'emicrania. I loro dosaggi devono essere aumentati lentamente, poiché questi farmaci possono portare a stanchezza, depressione, nausea, insonnia, diminuzione della libido, insieme a molti altri effetti collaterali specifici delle singole modalità. Pertanto, è necessario un trattamento più favorevole.

Si stanno accumulando prove molecolari che il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) contribuisce notevolmente a questa fisiopatologia. Parallelamente, sono state chiarite anche le prove del ruolo del CGRP in altri meccanismi fisiologici. Questi includono ruoli in: vasodilatazione, cardioprotezione, regolazione della pressione sanguigna, sepsi, guarigione delle ferite, ricrescita ossea, tra gli altri. La maggior parte del CGRP è sequestrata a livello del trigemino; tuttavia, viene rilasciato dai terminali nervosi sia periferici che centrali. Pertanto, l'indagine sui percorsi del sistema nervoso autonomo (SNA) parasimpatico e, reciprocamente, simpatico, è di particolare interesse. È, tuttavia, la connessione del CGRP con l'emicrania che, di conseguenza, ha portato allo sviluppo di diversi antagonisti del recettore CGRP, un anticorpo monoclonale anti-recettore CGRP (mAb) e diversi mAb anti-ligando CGRP.

Solo di recente gli anticorpi anti-CGRP sono stati approvati dall'Agenzia europea per i medicinali. Ci sono tre opzioni farmaceutiche profilattiche contro CGRP attualmente disponibili e rimborsate in Austria. Erenumab (Aimovig® - anti-recettore) è disponibile da settembre 2018, Galcanezumab (Emgality® - anti-ligando) da marzo 2019 e Fremanezumab (Ajovy® - anti-ligando) da maggio 2019. Sono in corso anche studi controllati randomizzati per Eptinezumab (anti-ligando). Il più grande vantaggio fornito dagli anticorpi monoclonali anti-CGRP è che sono relativamente ben tollerati, dimostrando di ridurre la frequenza degli attacchi sperimentati dal paziente ogni mese. Pertanto, gli anticorpi monoclonali correlati a CGRP vengono sempre più utilizzati; tuttavia, esiste una quantità molto limitata di farmaci esogeni che non hanno interazioni indesiderate una volta somministrati nel corpo.

In studi randomizzati, controllati con placebo sull'efficacia e la tollerabilità degli anticorpi monoclonali anti-CGRP (ant-CGRP-mAbs), non sono stati riscontrati effetti collaterali gravi. Quelli che sono stati trovati e sono forniti nella documentazione ufficiale includono: reazioni al sito di iniezione, costipazione, crampi muscolari, vertigini, prurito e orticaria. Nel frattempo altri destinatari della terapia hanno riportato: rinofaringite, infezione, sinusite, affaticamento, ipertensione, nausea, artralgia, mal di schiena ed emicrania. A causa delle potenti funzioni vasodilatatrici del CGRP, è stato creato un elenco di controindicazioni. Questo elenco include: manifestazioni di malattie vascolari (infarto miocardico, angina pectoris instabile, ictus, attacchi ischemici transitori, intervento di bypass coronarico o altre procedure di rivascolarizzazione negli ultimi 12 mesi) e ipertensione scarsamente controllata. Non è ancora noto quale possa essere il potenziale decorso e la prognosi dell'infarto miocardico de novo, dell'ischemia cerebrale e dell'emorragia subaracnoidea per i pazienti che ricevono farmaci anti-CGRP. È stato dimostrato che il peptide correlato al gene della calcitonina promuove l'angio e la linfangiogenesi. L'angiogenesi post-ischemica è stata osservata con il rilascio di CGRP. Nel frattempo, il CGRP ha dimostrato di migliorare la linfangiogenesi nel linfedema secondario. Ulteriori avvertenze riguardanti la gravidanza e il desiderio di avere figli, potenziali danni alla barriera emato-encefalica (ad es. meningite, ictus, dopo neurochirurgia) e recenti lesioni dei nervi periferici; e solo ora vengono riportate osservazioni longitudinali appropriate.

Mentre i sintomi autonomi dell'emicrania sono ben noti - come: nausea/vomito, iperidrosi, pallore, palpitazioni e stordimento - i metodi con cui le indagini precedenti li hanno valutati non sono così ben standardizzati. Una revisione di Miglis, del 2018, riassume che la maggior parte degli studi sulla funzione autonomica nell'emicrania ha mostrato una ridotta funzione simpatica negli emicranici; mentre altri hanno riportato un aumento della funzione simpatica; e altri ancora, mostravano una normale funzione simpatica. Allo stesso modo, la maggior parte degli studi ha riportato una normale funzione cardiovagale parasimpatica; mentre altri, hanno riportato una ridotta funzione parasimpatica. Miglis prosegue descrivendo nella sua recensione una serie di indagini utilizzate per arrivare a queste conclusioni: studi sulla variabilità della frequenza cardiaca (HRV), test del riflesso cardiovascolare autonomo e studi di immaginazione. Questi risultati paradossali possono essere interpretati come causati da incoerenze metodologiche tra le indagini. Ad esempio, alcune indagini sull'HRV scelgono di utilizzare il monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG) continuo 24 ore su 24, mentre altre utilizzano le misurazioni dell'ECG durante l'head-up tilt test per raccogliere dati sull'HRV. Ciò si traduce nell'uso non coordinato di metodi diversi, che alla fine illustra la necessità di test coerenti e standardizzati dell'ANS negli studi sull'emicrania.

Considerando le preoccupazioni espresse da Tringali e Navarra - per osservare gli effetti a lungo termine dell'inibizione del CGRP, in quanto riguarda la funzione autonomica - esiste attualmente un grande potenziale per colmare questa lacuna nella conoscenza. Pertanto, questo studio biomedico non terapeutico si propone di affrontare questa mancanza di letteratura, ottenendo e confrontando valori standardizzati di CAD sani con quelli di emicranici, osservando i valori CAD in pazienti con emicrania fuori dalla terapia profilattica - sia nella fase ictale che in quella peri-ictale del ciclo di emicrania - e quindi confrontando i valori CAD basali con i valori CAD durante la terapia anti-CGRP.

Domande esplorative primarie:

Questo studio mirerà ad affrontare gli aspetti autonomici dell'emicrania, attraverso un punteggio della funzione autonomica oggettiva recentemente pubblicato. Ha lo scopo di esplorare se esistono differenze nei valori della funzione autonomica (CAD) tra persone sane e pazienti con emicrania. Inoltre, mirerà ad esplorare le differenze CAD tra le fasi di attacco emicranico (peri-ictale e interictale). Infine, nel corso di 5 mesi, questo studio esplorerà se l'inibizione del CGRP - come effetto di classe anti-CGRP-mAb - influisce su questi punteggi della funzione autonomica. Verrà data risposta alle seguenti domande:

Q1: C'è una differenza nei valori CAD tra controlli sani e pazienti con emicrania senza farmaci profilattici?

Q2: C'è una differenza nei valori CAD dei pazienti con emicrania durante un attacco di emicrania (fase peri-ictale) e i rispettivi valori CAD tra gli attacchi (fase interictale)?

Q3: C'è una differenza nei valori CAD dei pazienti con emicrania prima del trattamento anti-CGRP e durante il trattamento con anti-CGRP-mAbs (effetto di classe sulle funzioni autonomiche)?

Domanda secondaria:

Per supportare l'esame di queste tre domande, verranno utilizzati questionari convalidati per valutare l'effetto soggettivo degli anticorpi anti-CGRP su: giorni mensili di emicrania e mal di testa, funzione autonomica, qualità della vita e sintomi psichiatrici.

Procedure di studio:

Per i pazienti lo studio comprenderà: 1) una fase di screening dei pazienti (dopo il reclutamento); 2) due visite cliniche di riferimento (giorno 0 e un giorno tra i giorni 1 e 30); 3) una visita di valutazione (mese 5), che fungerà anche da Fine Studio (EOS); e 4) un follow-up telefonico. Per i controlli sani lo studio comprenderà: 1) una fase di screening dei pazienti; 2) una visita di prova (giorno 0); e 3) un follow-up telefonico.