転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者におけるカボザンチニブ

包含基準

1. 年齢 > 18 歳。
2. -前立腺癌の文書化された組織学的または細胞学的診断。
3. 画像上の転移性PCの証拠（骨スキャンおよび/またはCT / MRIスキャン）
4. -治療を開始する前に、少なくとも1つの転移部位または原発性前立腺の生検を受けることに同意してください。 患者が CRPC を患っており、治療開始から 3 か月以内に行われた場合、生検の代わりに、利用可能な場合は適切なアーカイブ転移組織を使用できます。
5. -3週間の治療後に少なくとも1つの転移部位または原発性前立腺の生検を受けることに同意します（生検は治療の21日目から24日目の間でなければなりません）。 同じ治療前生検軟部組織部位の再生検が好ましい。
6. -血清テストステロン値が 50 ng/dl 未満。 以前に精巣摘除術を受けていない被験者は、現在、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログ（アゴニストまたはアンタゴニスト）治療を継続する意思があり、試験治療を永久に中止する必要があります。
7. -以前に酢酸アビラテロンおよび/またはエンザルタミドまたは同様のAR経路阻害剤のいずれかを投与されました。
8. -以前のドセタキセル化学療法は、登録から12か月以内ではない場合、ホルモンに敏感な設定および去勢抵抗性疾患で許可されています

9. 以下の基準の少なくとも 1 つに基づいて、進行性転移性 CRPC が文書化されている:

   • -前立腺がんワーキンググループ3（PCWG3）基準によるPSAの進行
   • PCWG3基準による客観的X線進行
10. 0-1のECOGパフォーマンスステータス
11. -ベースラインまでの回復または以前の治療に関連する毒性からのグレード1以下のCTCAE v4。

12. -研究治療の初回投与前14日以内に以下の検査基準をすべて満たすことに基づく、適切な臓器および骨髄機能：

    • -絶対好中球数（ANC）≥1500 / mm3（≥1.5 GI / L）、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし
    • 白血球数≧2500/mm3（≧2.5GI/L）
    • 血小板≧100,000/mm3 (≧100 GI/L) 輸血なし
    • ヘモグロビン≧9g/dL（≧90g/L）
    • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート病の被験者の場合≤3 x ULN）
    • 血清アルブミン≧2.8g/dl
    • -血清クレアチニン≤2.0 x ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス≥30 mL /分（≥0.5 mL /秒）Cockcroft-Gault式を使用：
    • 尿ディップスティックが陽性の場合: 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)

13. -カボザンチニブの選択された標的（MET、KIT、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FLT3、AXL、TRKB、またはTIE2を含む）の増幅または活性化変異の証拠。

    • 転移性腫瘍生検標本の DNA 配列決定または cfDNA テスト
    • 転移性腫瘍生検標本の RNA シーケンス
    • 市販の無細胞 DNA アッセイ
    • 転移性腫瘍生検標本に対する IHC による過剰発現
14. 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究の過程中および最後の投与後4か月間、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。研究治療
15. -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名している必要があります

除外基準

1. カボザンチニブによる前治療
2. -研究治療の初回投与前2週間以内に、あらゆるタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）を受領した。
3. -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 試験治療の初回投与前4週間以内に去勢状態を維持するための薬剤を除く。 抗骨剤も許可されています。
4. -被験者は登録前2週間以内に酢酸アビラテロンまたはエンザルタミドを投与されました。
5. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
6. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、放射線療法後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または主要な後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している手術（例えば、脳転移の除去または生検）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時に神経学的適応症のためのコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

7. クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

   • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
   • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。
8. -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テストを行い、試験治療の最初の投与前7日以内に検査室ULNの1.3倍以上になります。

9. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

   • 心血管障害:

     • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
     • -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。
     • 脳卒中 (一過性脳虚血発作 [TIA] を含む)、心筋梗塞 (MI)、またはその他の虚血性事象、または血栓塞栓性事象 (例えば、 深部静脈血栓症、肺塞栓症）初回投与前6か月以内。

   • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

     • -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。
     • -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

   注: 最初の投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

   • -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 mL）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（肺出血など）の他の履歴。
   • -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
   • 主要な血管に浸潤または包囲する病変。 -門脈、肝静脈、および肝動脈を含む肝内血管系に浸潤する病変を有する被験者は適格です。

   • -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

     • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
     • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。
     • -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。
10. -試験治療の初回投与前8週間以内の大手術（例：GI手術、脳転移の除去または生検）。 大手術による完全な創傷治癒は、最初の投与の 1 か月前と小手術 (例: 単純切除、抜歯）初回投与の少なくとも10日前。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

11. 研究治療の初回投与前28日以内に、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔が心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超える[フリデリシア式の参照を追加]。

    注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を判断します。

12. 錠剤を飲み込めない。
13. -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。
14. -研究治療の初回投与前2年以内に別の悪性腫瘍の診断。

分子適格性

適格であるためには、患者の腫瘍に遺伝子増幅、活性化変異、または次の遺伝子のいずれかの過剰発現の証拠がなければなりません: MET、KIT、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FLT3、AXL、TRKB 、またはTIE2。 適格性は、次の診断テストによって満たすことができます。

1. CLIA 認定アッセイを使用した、遺伝子増幅または活性化変異を示す転移性腫瘍生検標本の DNA 配列決定。 -腫瘍組織サンプルは、登録から6か月以内に収集されたものでなければなりません。
2. CLIA 認定アッセイを使用して 2+ または 3+ タンパク質発現を示す免疫組織化学 (IHC) によって決定された転移性腫瘍生検標本のタンパク質過剰発現。 NeoGenomics) および cMET (e.g. ネオゲノミクス、カリス、メイヨークリニック）。

3. -登録から3か月以内の遺伝子増幅または活性化変異を報告するCLIA認定の商用セルフリーDNAアッセイ。

   • Guardant360 リキッドバイオプシーの場合、適格性を満たすには、増幅率が少なくとも (++) または (+++) である必要があります。
   • FoundationOneLiquid アッセイの場合、増幅は適格となります。 「あいまい」または「サブクローン」と指定されたレポートは適格ではありません。
4. 過剰発現を示す転移性腫瘍生検標本の RNA 発現プロファイリングなどの非 CLIA 認定アッセイは、CLIA 認定アッセイ (すなわち、2+ または 3+ タンパク質発現を示す免疫組織化学) によって確認する必要があります。