Cabozantinib u pacientů s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty (mCRPC)

Kritéria pro zařazení

1. Věk >18 let.
2. Dokumentovaná histologická nebo cytologická diagnóza karcinomu prostaty.
3. Důkaz metastatického PC na zobrazování (skenování kostí a/nebo CT/MRI sken)
4. Souhlaste s tím, že před zahájením léčby podstoupíte biopsii alespoň jednoho metastatického místa nebo primární prostaty. Adekvátní archivní metastatická tkáň může být použita, pokud je k dispozici místo biopsie, pokud je provedena, když pacient měl CRPC a do 3 měsíců od zahájení léčby.
5. Souhlaste s tím, že po 3 týdnech léčby podstoupíte biopsii alespoň jednoho metastatického místa nebo primární prostaty (biopsie musí být mezi 21. a 24. dnem léčby). Preferuje se rebiopsie stejného místa biopsie před léčbou v měkkých tkáních.
6. Hladina testosteronu v séru nižší než 50 ng/dl. Subjekty bez předchozí orchiektomie musí v současné době užívat a být ochotny pokračovat v léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) (agonista nebo antagonista) až do trvalého přerušení studijní léčby.
7. Dříve dostávali buď abirateron acetát a/nebo enzalutamid nebo podobný inhibitor AR dráhy.
8. Předchozí chemoterapie docetaxelem je povolena u hormonálně senzitivních onemocnění au kastračně rezistentních onemocnění, pokud ne do 12 měsíců od zařazení

9. Dokumentované progresivní metastatické CRPC založené na alespoň jednom z následujících kritérií:

   • Progrese PSA podle kritérií pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3).
   • Objektivní rentgenová progrese podle kritérií PCWG3
10. Stav výkonu ECOG 0-1
11. Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v4 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud není uvedeno níže nebo AE nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.

12. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
    • Počet bílých krvinek ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l)
    • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) bez transfuze
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x ULN)
    • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
    • Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:
    • Pokud je močový proužek pozitivní, pak: Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Důkaz amplifikace nebo aktivační mutace vybraných cílů cabozantinibu (včetně MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB nebo TIE2) alespoň jedním z následujících:

    • Sekvenování DNA vzorku biopsie metastatického nádoru nebo test cfDNA
    • Sekvenování RNA ze vzorku biopsie metastatického nádoru
    • Komerční bezbuněčný test DNA
    • Nadměrná exprese pomocí IHC ve vzorku biopsie metastatického nádoru
14. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
15. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení

1. Předchozí léčba cabozantinibem
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
3. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) s výjimkou přípravků k udržení kastračního stavu během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Povoleny jsou také antiresportní kostní látky.
4. Subjekt dostal abirateron acetát nebo enzalutamid během 2 týdnů před zařazením.
5. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
6. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy z neurologických indikací v době první dávky studijní léčby.

7. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

   • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
   • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.
8. Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

9. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   • Kardiovaskulární poruchy:

     • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
     • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) >140 mm Hg systolický nebo >90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
     • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou.

   • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

     • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
     • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou.

   Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.

   • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
   • Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
   • Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. Subjekty s lézemi pronikajícími do intrahepatální vaskulatury, včetně portální žíly, jaterní žíly a jaterní tepny, jsou způsobilé.

   • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

     • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
     • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
     • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
10. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

11. Opravený interval QT vypočítaný podle vzorce Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby [přidat odkaz pro vzorec Fridericia].

    Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

12. Neschopnost polykat tablety.
13. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
14. Diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.

Molekulární způsobilost

Aby byl nádor pacienta způsobilý, musí vykazovat známky genové amplifikace, aktivační mutace nebo nadměrné exprese jednoho z následujících genů: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB nebo TIE2. Způsobilost lze splnit pomocí následujících diagnostických testů:

1. Sekvenování DNA vzorku biopsie metastatického nádoru vykazující amplifikaci genu nebo aktivační mutaci pomocí testu s certifikací CLIA. Vzorky nádorové tkáně musí být odebrány do 6 měsíců od zařazení.
2. Nadměrná exprese proteinu ve vzorku biopsie metastatického nádoru stanovená imunohistochemicky (IHC) ukazující expresi proteinu 2+ nebo 3+ pomocí testu s certifikací CLIA. Patří mezi ně běžné interní KIT a komerční referenční laboratoře pro panTRK (např. NeoGenomics) a cMET (např. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. Komerční bezbuněčný test DNA s certifikací CLIA hlásí amplifikaci genu nebo aktivační mutaci do 3 měsíců od zařazení.

   • Pro splnění způsobilosti musí být amplifikace kapalinové biopsie Guardant360 alespoň (++) nebo (+++).
   • U testu FoundationOneLiquid bude amplifikace vhodná. Zprávy, které mají označení „nejednoznačné“ nebo „subklonální“, nebudou způsobilé.
4. Jakýkoli test necertifikovaný CLIA, jako je profilování exprese RNA vzorku biopsie metastatického nádoru vykazující nadměrnou expresi, musí být potvrzen testem certifikovaným CLIA (tj. imunohistochemií ukazující expresi proteinu 2+ nebo 3+)