Kabozantynib u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami (mCRPC)

Kryteria przyjęcia

1. Wiek >18 lat.
2. Udokumentowane histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie raka prostaty.
3. Dowody przerzutowego PC na obrazowaniu (scyntygrafia kości i/lub tomografia komputerowa/MRI)
4. Zgodzić się na wykonanie biopsji co najmniej jednego miejsca przerzutowego lub pierwotnego gruczołu krokowego przed rozpoczęciem terapii. Można użyć odpowiedniej archiwalnej tkanki przerzutowej, jeśli jest dostępna, zamiast biopsji, jeśli wykonano ją, gdy pacjent miał CRPC iw ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
5. Zgodzić się na wykonanie biopsji co najmniej jednego miejsca przerzutowego lub pierwotnego gruczołu krokowego po 3 tygodniach terapii (biopsja musi być wykonana między 21. a 24. dniem leczenia). Preferowana jest ponowna biopsja tego samego miejsca biopsji tkanki miękkiej, którą wykonano przed leczeniem.
6. Poziom testosteronu w surowicy poniżej 50 ng/dl. Pacjenci bez wcześniejszej orchiektomii muszą obecnie przyjmować i chcieć kontynuować terapię analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (agonistą lub antagonistą) aż do trwałego zaprzestania leczenia badanego leku.
7. Wcześniej otrzymywał octan abirateronu i/lub enzalutamid lub podobny inhibitor szlaku AR.
8. Wcześniejsza chemioterapia docetakselem jest dozwolona w warunkach wrażliwych na hormony i w chorobie opornej na kastrację, jeśli nie w ciągu 12 miesięcy od włączenia

9. Udokumentowany postępujący CRPC z przerzutami na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   • Progresja PSA zgodnie z kryteriami Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3).
   • Obiektywna progresja radiograficzna według kryteriów PCWG3
10. Stan wydajności ECOG 0-1
11. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v4 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że określono poniżej lub zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.

12. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
    • Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l)
    • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/l) bez transfuzji
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN)
    • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:
    • Jeśli wynik testu paskowego moczu jest dodatni, to: Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Dowód amplifikacji lub mutacji aktywującej wybranych celów kabozantynibu (w tym MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB lub TIE2) przez co najmniej jedno z następujących:

    • Sekwencjonowanie DNA próbki z biopsji guza przerzutowego lub test cfDNA
    • Sekwencjonowanie RNA próbki z biopsji guza przerzutowego
    • Komercyjny bezkomórkowy test DNA
    • Nadekspresja przez IHC na próbce biopsji guza przerzutowego
14. Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie
15. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody

Kryteria wyłączenia

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
2. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego), z wyjątkiem środków podtrzymujących status kastrata w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone są również środki antyresportowe kości.
4. Pacjent otrzymał octan abirateronu lub enzalutamid w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
5. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
6. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami ze wskazań neurologicznych w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

   • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.
8. U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

9. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

     • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
     • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) >140 mm Hg skurczowe lub >90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
     • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

   • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

     • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.
     • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

   Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

   • Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
   • Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
   • Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. Kwalifikują się pacjenci ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wewnątrzwątrobowy, w tym żyłę wrotną, żyłę wątrobową i tętnicę wątrobową.

   • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

     • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
     • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
     • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
10. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki oraz po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

11. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [dodać odniesienie do wzoru Fridericia].

    Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

12. Niemożność połknięcia tabletek.
13. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych.
14. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową.

Kwalifikowalność molekularna

Aby kwalifikować się, nowotwór pacjenta musi mieć dowody na amplifikację genu, mutację aktywującą lub nadekspresję jednego z następujących genów: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB lub TIE2. Kwalifikowalność można spełnić za pomocą następujących testów diagnostycznych:

1. Sekwencjonowanie DNA próbki z biopsji guza z przerzutami wykazujące amplifikację genu lub mutację aktywującą przy użyciu testu z certyfikatem CLIA. Próbki tkanki nowotworowej muszą zostać pobrane w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
2. Nadekspresja białka w próbce biopsyjnej guza przerzutowego określona metodą immunohistochemiczną (IHC) wykazująca ekspresję białka 2+ lub 3+ przy użyciu testu z certyfikatem CLIA. Obejmują one wspólne wewnętrzne KIT i komercyjne laboratoria referencyjne dla panTRK (np. NeoGenomics) i cMET (np. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. Certyfikowany przez CLIA komercyjny test bezkomórkowego DNA zgłaszający amplifikację genu lub mutację aktywującą w ciągu 3 miesięcy od rejestracji.

   • W przypadku płynnej biopsji Guardant360 amplifikacja musi wynosić co najmniej (++) lub (+++), aby spełnić wymagania.
   • Do testu FoundationOneLiquid kwalifikuje się amplifikacja. Zgłoszenia, które mają oznaczenie „niejednoznaczne” lub „subklonalne”, nie będą się kwalifikować.
4. Wszelkie testy niecertyfikowane przez CLIA, takie jak profilowanie ekspresji RNA próbki biopsji guza z przerzutami wykazujące nadekspresję, muszą być potwierdzone testem certyfikowanym przez CLIA (tj. immunohistochemicznym wykazującym ekspresję białka 2+ lub 3+)