Cabozantinib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC)

Einschlusskriterien

1. Alter >18 Jahre.
2. Dokumentierte histologische oder zytologische Diagnose eines Prostatakarzinoms.
3. Nachweis eines metastasierten PC in der Bildgebung (Knochenscan und/oder CT/MRT-Scan)
4. Stimmen Sie zu, sich vor Beginn der Therapie einer Biopsie an mindestens einer metastatischen Stelle oder primären Prostata zu unterziehen. Geeignetes archiviertes metastatisches Gewebe kann anstelle einer Biopsie verwendet werden, falls diese verfügbar ist, wenn der Patient CRPC hatte und innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung.
5. Stimmen Sie zu, sich nach 3-wöchiger Therapie einer Biopsie an mindestens einer metastatischen Stelle oder primären Prostata zu unterziehen (die Biopsie muss zwischen Tag 21 und Tag 24 der Behandlung erfolgen). Eine erneute Biopsie an derselben Stelle des Weichgewebes vor der Behandlung wird bevorzugt.
6. Serumtestosteronspiegel unter 50 ng/dl. Probanden ohne vorherige Orchiektomie müssen derzeit eine Therapie mit luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga (Agonist oder Antagonist) einnehmen und bereit sein, die Therapie bis zum dauerhaften Absetzen der Studienbehandlung fortzusetzen.
7. Zuvor entweder Abirateronacetat und/oder Enzalutamid oder einen ähnlichen Inhibitor des AR-Signalwegs erhalten.
8. Eine vorherige Docetaxel-Chemotherapie ist in hormonsensitiven Umgebungen und bei kastrationsresistenten Erkrankungen erlaubt, wenn sie nicht innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung erfolgt ist

9. Dokumentierter progressiver metastasierter CRPC basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

   • PSA-Progression gemäß den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3).
   • Objektive radiologische Progression gemäß PCWG3-Kriterien
10. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
11. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v4 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, sofern nicht unten angegeben oder AE(s) klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil sind.

12. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
    • Leukozytenzahl ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l)
    • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/l) ohne Transfusion
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN)
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:
    • Wenn Urinteststreifen positiv ist, dann: Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Nachweis einer Amplifikation oder aktivierenden Mutation ausgewählter Ziele von Cabozantinib (einschließlich MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB oder TIE2) durch mindestens eines der folgenden:

    • DNA-Sequenzierung von metastasierten Tumorbiopsieproben oder cfDNA-Test
    • RNA-Sequenzierung einer metastatischen Tumorbiopsieprobe
    • Kommerzieller zellfreier DNA-Assay
    • Überexpression durch IHC auf einer metastatischen Tumorbiopsieprobe
14. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung
15. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben

Ausschlusskriterien

1. Vorbehandlung mit Cabozantinib
2. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Erhalt jeder Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfpräparaten), mit Ausnahme von Mitteln zur Aufrechterhaltung des Kastratenstatus innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Auch antiresportive Knochenmittel sind erlaubt.
4. Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung Abirateronacetat oder Enzalutamid erhalten.
5. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung aus neurologischen Indikationen sein.

7. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

   • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
   • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder der Tumor.
8. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors.

9. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

     • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
     • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
     • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

   • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

     • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
     • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

   Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.

   • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
   • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
   • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen. Patienten mit Läsionen, die in das intrahepatische Gefäßsystem eindringen, einschließlich Pfortader, Lebervene und Leberarterie, sind teilnahmeberechtigt.

   • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

     • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
     • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
     • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
10. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

11. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].

    Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

12. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
13. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
14. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.

Molekulare Eignung

Um in Frage zu kommen, muss der Tumor eines Patienten Hinweise auf eine Genamplifikation, eine aktivierende Mutation oder eine Überexpression eines der folgenden Gene aufweisen: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB , oder TIE2. Die Eignung kann durch die folgenden diagnostischen Tests erfüllt werden:

1. DNA-Sequenzierung einer metastatischen Tumorbiopsieprobe, die eine Genamplifikation oder aktivierende Mutation zeigt, unter Verwendung eines CLIA-zertifizierten Assays. Tumorgewebeproben müssen innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung entnommen worden sein.
2. Proteinüberexpression in einer metastatischen Tumorbiopsieprobe, bestimmt durch Immunhistochemie (IHC), die eine 2+ oder 3+ Proteinexpression unter Verwendung eines CLIA-zertifizierten Assays zeigt. Dazu gehören übliche interne KIT- und kommerzielle Referenzlabore für panTRK (z. B. NeoGenomics) und cMET (z.B. NeoGenomics, Caris, Mayo-Klinik).

3. CLIA-zertifizierter kommerzieller zellfreier DNA-Assay, der eine Genamplifikation oder aktivierende Mutation innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung meldet.

   • Für die Guardant360 Liquid Biopsy muss die Amplifikation mindestens (++) oder (+++) betragen, um die Eignung zu erfüllen.
   • Für den FoundationOneLiquid-Assay ist eine Amplifikation zulässig. Berichte mit einer „mehrdeutigen“ oder „subklonalen“ Bezeichnung sind nicht förderfähig.
4. Jeder nicht CLIA-zertifizierte Assay, wie z. B. das RNA-Expressionsprofil einer metastatischen Tumorbiopsieprobe, die eine Überexpression aufweist, muss durch einen CLIA-zertifizierten Assay bestätigt werden (d. h. Immunhistochemie, die eine 2+ oder 3+ Proteinexpression zeigt).