卡博替尼治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者

纳入标准

1. 年龄 > 18 岁。
2. 前列腺癌的组织学或细胞学诊断记录。
3. 影像学上转移性 PC 的证据（骨扫描和/或 CT/MRI 扫描）
4. 同意在开始治疗前对至少一个转移部位或原发性前列腺进行活检。 如果在患者患有 CRPC 且治疗开始后 3 个月内进行活检，则可以使用足够的存档转移组织代替活检。
5. 同意在治疗 3 周后对至少一个转移部位或原发性前列腺进行活检（活检必须在治疗的第 21 天和第 24 天之间）。 优选对同一治疗前活检软组织部位进行再活检。
6. 血清睾酮水平低于 50 ng/dl。 之前未进行睾丸切除术的受试者目前必须正在接受并愿意继续接受黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物（激动剂或拮抗剂）治疗，直至永久停止研究治疗。
7. 以前接受过醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺或类似的 AR 通路抑制剂。
8. 如果不是在入组后 12 个月内，以前的多西紫杉醇化疗可以用于激素敏感环境和去势抵抗性疾病

9. 根据至少以下标准之一记录的进行性转移性 CRPC：

   • 根据前列腺癌工作组 3 (PCWG3) 标准的 PSA 进展
   • 客观放射学进展，根据 PCWG3 标准
10. ECOG 性能状态 0-1
11. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v4，除非下文指定或 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。

12. 足够的器官和骨髓功能，基于在研究治疗药物首次给药前 14 天内满足以下所有实验室标准：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L)，无需粒细胞集落刺激因子支持
    • 白细胞计数≥2500/mm3（≥2.5 GI/L）
    • 血小板 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 GI/L) 未输血
    • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升（≥ 90 克/升）
    • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3 x ULN）
    • 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl
    • 血清肌酐 ≤ 2.0 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（≥ 0.5 mL/sec）：
    • 如果尿液试纸呈阳性，则： 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)

13. 卡博替尼的选定靶点（包括 MET、KIT、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FLT3、AXL、TRKB 或 TIE2）由以下至少一项扩增或激活突变的证据：

    • 转移性肿瘤活检标本的 DNA 测序或 cfDNA 检测
    • 转移性肿瘤活检标本的RNA测序
    • 商用无细胞 DNA 检测
    • IHC 对转移性肿瘤活检标本的过度表达
14. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗
15. 能够理解并遵守方案要求，必须签署知情同意书

排除标准

1. 既往使用卡博替尼治疗
2. 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
3. 接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗），但在研究治疗首次给药前 4 周内维持去势状态的药物除外。 也允许使用抗骨反应剂。
4. 受试者在入组前 2 周内接受过醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺。
5. 2 周内接受过骨转移的放射治疗，研究治疗首次给药前 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
6. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的首次给药时没有针对神经系统适应症进行皮质类固醇治疗。

7. 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

   • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
   • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在研究治疗的首次给药前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。
8. 受试者在研究治疗药物首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值≥ 1.3 x 实验室 ULN。

9. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

   • 心血管疾病：

     • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
     • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) >140 mm Hg 收缩压或 >90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳抗高血压治疗。
     • 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如 首次给药前 6 个月内发生深静脉血栓、肺栓塞）。

   • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

     • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。
     • 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。

   注意：第一次给药前必须确认腹腔内脓肿完全愈合。

   • 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
   • 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
   • 病变侵犯或包裹任何主要血管。 病变侵犯肝内脉管系统（包括门静脉、肝静脉和肝动脉）的受试者符合条件。

   • 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

     • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
     • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
     • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
10. 研究治疗药物首次给药前 8 周内进行过大手术（例如胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 大手术的伤口完全愈合必须在第一次给药前 1 个月发生，而小手术（例如 简单切除、拔牙）至少在第一次给药前 10 天。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

11. 在研究治疗首次给药前 28 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 [添加 Fridericia 公式参考]。

    注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。

12. 无法吞咽药片。
13. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
14. 在研究治疗首次给药前 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，浅表皮肤癌或被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外。

分子资格

要符合条件，患者的肿瘤必须具有基因扩增、激活突变或以下基因之一的过度表达的证据：MET、KIT、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FLT3、AXL、TRKB ，或TIE2。 可以通过以下诊断测试来满足资格：

1. 使用 CLIA 认证的测定法对显示基因扩增或激活突变的转移性肿瘤活检标本进行 DNA 测序。 肿瘤组织样本必须在入组后 6 个月内采集。
2. 通过免疫组织化学 (IHC) 确定的转移性肿瘤活检标本中的蛋白质过表达使用 CLIA 认证测定显示 2+ 或 3+ 蛋白质表达。这些包括常见的内部 KIT 和 panTRK 的商业参考实验室（例如 NeoGenomics）和 cMET（例如 NeoGenomics、Caris、梅奥诊所）。

3. CLIA 认证的商业无细胞 DNA 检测在注册后 3 个月内报告基因扩增或激活突变。

   • 对于 Guardant360 液体活检，扩增必须至少为 (++) 或 (+++) 才能符合资格。
   • 对于 FoundationOneLiquid 测定，扩增将符合条件。 具有“模棱两可”或“亚克隆”名称的报告将不符合资格。
4. 任何非 CLIA 认证的检测方法，例如显示过度表达的转移性肿瘤活检标本的 RNA 表达谱，必须通过 CLIA 认证的检测方法（即免疫组织化学显示 2+ 或 3+ 蛋白表达）进行确认