Cabozantinib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm)

Criterios de inclusión

1. Edad >18 años.
2. Diagnóstico histológico o citológico documentado de carcinoma de próstata.
3. Evidencia de CP metastásico en imágenes (escaneo óseo y/o tomografía computarizada/resonancia magnética)
4. Acepte someterse a una biopsia de al menos un sitio metastásico o próstata primaria antes de comenzar la terapia. Se puede usar tejido metastásico de archivo adecuado si está disponible en lugar de una biopsia si se realiza cuando el paciente tuvo CRPC y dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento.
5. Acepte someterse a una biopsia de al menos un sitio metastásico o próstata primaria después de 3 semanas de terapia (la biopsia debe realizarse entre el día 21 y el día 24 de tratamiento). Se prefiere una nueva biopsia del mismo sitio de tejido blando de la biopsia previa al tratamiento.
6. Nivel sérico de testosterona inferior a 50 ng/dl. Los sujetos sin orquiectomía previa deben estar tomando y dispuestos a continuar con la terapia con análogos (agonistas o antagonistas) de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) hasta la interrupción permanente del tratamiento del estudio.
7. Anteriormente recibió acetato de abiraterona y/o enzalutamida o un inhibidor de la vía AR similar.
8. La quimioterapia previa con docetaxel está permitida en entornos sensibles a las hormonas y en enfermedades resistentes a la castración si no se realiza dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.

9. CPRC metastásico progresivo documentado basado en al menos uno de los siguientes criterios:

   • Progresión del PSA según los criterios del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)
   • Progresión radiográfica objetiva, según criterios PCWG3
10. Estado funcional ECOG de 0-1
11. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que se especifique a continuación o que los AA no sean clínicamente significativos y/o estables con la terapia de apoyo.

12. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
    • Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) sin transfusión
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x ULN)
    • Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
    • Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault:
    • Si la tira reactiva de orina es positiva, entonces: Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Evidencia de amplificación o mutación activadora de objetivos seleccionados de cabozantinib (incluidos MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB o TIE2) por al menos uno de los siguientes:

    • Secuenciación de ADN de muestra de biopsia de tumor metastásico o prueba de cfDNA
    • Secuenciación de ARN de muestra de biopsia de tumor metastásico
    • Ensayo comercial de ADN libre de células
    • Sobreexpresión por IHC en muestra de biopsia de tumor metastásico
14. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de estudio de tratamiento
15. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado

Criterio de exclusión

1. Tratamiento previo con cabozantinib
2. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Recibir cualquier tipo de terapia anticancerígena citotóxica, biológica u otra sistémica (incluida la investigación), excepto agentes para mantener el estado de castración dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. También están permitidos los agentes óseos antideportivos.
4. El sujeto ha recibido acetato de abiraterona o enzalutamida en las 2 semanas anteriores a la inscripción.
5. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
6. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides por indicaciones neurológicas en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.
8. El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   • Desordenes cardiovasculares:

     • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
     • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
     • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

   • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

     • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
     • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

   Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.

   • Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
   • Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
   • Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. Los sujetos con lesiones que invaden la vasculatura intrahepática, incluida la vena porta, la vena hepática y la arteria hepática, son elegibles.

   • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

     • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
     • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
     • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
10. Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

11. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [agregar referencia para la fórmula de Fridericia].

    Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

12. Incapacidad para tragar tabletas.
13. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
14. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto en el caso de cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.

Elegibilidad molecular

Para ser elegible, el tumor de un paciente debe tener evidencia de amplificación génica, mutación activadora o sobreexpresión de uno de los siguientes genes: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB , o TIE2. La elegibilidad se puede cumplir a través de las siguientes pruebas de diagnóstico:

1. Secuenciación de ADN de una muestra de biopsia de tumor metastásico que muestra amplificación génica o mutación activadora utilizando un ensayo certificado por CLIA. Las muestras de tejido tumoral deben haberse recolectado dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
2. Sobreexpresión de proteínas en una muestra de biopsia de tumor metastásico determinada por inmunohistoquímica (IHC) que muestra una expresión de proteínas 2+ o 3+ utilizando un ensayo certificado por CLIA. Estos incluyen KIT interno común y laboratorios de referencia comerciales para panTRK (p. NeoGenomics) y cMET (por ej. NeoGenomics, Caris, Clínica Mayo).

3. Ensayo de ADN libre de células comercial certificado por CLIA que informa la amplificación génica o la activación de la mutación dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.

   • Para la biopsia líquida Guardant360, la amplificación debe ser al menos (++) o (+++) para cumplir con la elegibilidad.
   • Para el ensayo FoundationOneLiquid, la amplificación será elegible. Los informes que tengan una designación "equívoca" o "subclonal" no serán elegibles.
4. Cualquier ensayo no certificado por CLIA, como el perfil de expresión de ARN de una muestra de biopsia de tumor metastásico que muestre sobreexpresión, debe confirmarse mediante un ensayo certificado por CLIA (es decir, inmunohistoquímica que muestre expresión de proteína 2+ o 3+)