Cabozantinib hos patienter med metastaserad kastratresistent prostatacancer (mCRPC)

Inklusionskriterier

1. Ålder >18 år.
2. Dokumenterad histologisk eller cytologisk diagnos av prostatakarcinom.
3. Bevis på metastaserad PC på bildbehandling (benskanning och/eller CT/MRI-skanning)
4. Gå överens om att genomgå en biopsi av minst en metastatisk plats eller primär prostata innan behandlingen påbörjas. Adekvat arkivmetastaserande vävnad kan användas om tillgänglig i stället för en biopsi om den görs när patienten hade CRPC och inom 3 månader från början av behandlingen.
5. Gå överens om att genomgå en biopsi av minst ett metastatiskt ställe eller primär prostata efter 3 veckors behandlingsveckor (biopsi måste vara mellan dag 21 och dag 24 av behandlingen). Rebiopsi av samma mjukvävnadsställe för biopsi före behandling föredras.
6. Serumtestosteronnivå mindre än 50 ng/dl. Försökspersoner utan föregående orkiektomi måste för närvarande ta och vara villiga att fortsätta behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) tills studiebehandlingen avbryts permanent.
7. Har tidigare fått antingen abirateronacetat och/eller enzalutamid eller liknande AR-väghämmare.
8. Tidigare docetaxelkemoterapi är tillåten i hormonkänslig miljö och vid kastrationsresistent sjukdom om inte inom 12 månader efter inskrivning

9. Dokumenterad progressiv metastaserande CRPC baserat på minst ett av följande kriterier:

   • PSA-progression enligt Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier
   • Objektiv röntgenprogression, enligt PCWG3-kriterier
10. ECOG-prestandastatus på 0-1
11. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v4 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte specificerat nedan eller biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.

12. Adekvat organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dos av studiebehandling:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
    • Antal vita blodkroppar ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) utan transfusion
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3 x ULN)
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation:
    • Om urinstickan är positiv, då: Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Bevis på amplifiering eller aktiverande mutation av utvalda mål av cabozantinib (inklusive MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB eller TIE2) av minst ett av följande:

    • DNA-sekvensering av metastaserande tumörbiopsiprov eller cfDNA-test
    • RNA-sekvensering av metastaserande tumörbiopsiprov
    • Kommersiell cellfri DNA-analys
    • Överuttryck av IHC på metastaserande tumörbiopsiprov
14. Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling
15. Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke

Exklusions kriterier

1. Tidigare behandling med cabozantinib
2. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
3. Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive undersökning) förutom medel för att bibehålla kastratstatus inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Antiresportiva benmedel är också tillåtna.
4. Försökspersonen har fått abirateronacetat eller enzalutamid inom 2 veckor före inskrivningen.
5. Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
6. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling för neurologiska indikationer vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

7. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

   • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
   • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.
8. Försökspersonen har test av protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

9. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   • Kardiovaskulära störningar:

     • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
     • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) >140 mm Hg systoliskt eller >90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
     • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen.

   • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

     • Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
     • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen.

   Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.

   • Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
   • Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
   • Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. Försökspersoner med lesioner som invaderar den intrahepatiska kärlen, inklusive portvenen, levervenen och leverartären, är berättigade.

   • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

     • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
     • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
     • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
10. Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dos av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före första dosen och från mindre operation (t. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

11. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen [lägg till referens för Fridericia-formeln].

    Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

12. Oförmåga att svälja tabletter.
13. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
14. Diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi.

Molekylär behörighet

För att vara berättigad måste en patients tumör ha bevis på genamplifiering, en aktiverande mutation eller överuttryck av en av följande gener: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB , eller TIE2. Behörighet kan uppnås genom följande diagnostiska test:

1. DNA-sekvensering av ett metastaserande tumörbiopsiprov som visar genamplifiering eller aktiverande mutation med hjälp av en CLIA-certifierad analys. Tumörvävnadsprover måste ha samlats in inom 6 månader efter registreringen.
2. Proteinöveruttryck i ett metastaserande tumörbiopsiprov bestämt med immunhistokemi (IHC) som visar 2+ eller 3+ proteinuttryck med en CLIA-certifierad analys. Dessa inkluderar vanliga internt KIT och kommersiella referenslaboratorier för panTRK (t.ex. NeoGenomics) och cMET (t.ex. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. CLIA-certifierad kommersiell cellfri DNA-analys som rapporterar genamplifiering eller aktiverande mutation inom 3 månader efter registrering.

   • För Guardant360 Liquid Biopsy måste amplifieringen vara minst (++) eller (+++) för att uppfylla berättigande.
   • För FoundationOneLiquid-analysen kommer amplifiering att vara kvalificerad. Rapporter som har en "tvetydig" eller "subklonal" beteckning kommer inte att vara kvalificerade.
4. Alla icke-CLIA-certifierade analyser som RNA-expressionsprofilering av ett metastaserande tumörbiopsiprov som visar överuttryck måste bekräftas av en CLIA-certifierad analys (dvs immunhistokemi som visar 2+ eller 3+ proteinuttryck)