Cabozantinibe em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC)

Critério de inclusão

1. Idade > 18 anos.
2. Diagnóstico histológico ou citológico documentado de carcinoma da próstata.
3. Evidência de PC metastático na imagem (cintilografia óssea e/ou tomografia computadorizada/ressonância magnética)
4. Concordar em se submeter a uma biópsia de pelo menos um local metastático ou próstata primária antes de iniciar a terapia. Tecido metastático de arquivo adequado pode ser usado, se disponível, no lugar de uma biópsia, se realizada quando o paciente teve CRPC e dentro de 3 meses após o início do tratamento.
5. Concordar em se submeter a uma biópsia de pelo menos um local metastático ou próstata primária após 3 semanas de terapia (a biópsia deve ser realizada entre o dia 21 e o dia 24 de tratamento). A rebiópsia do mesmo local de tecidos moles da biópsia pré-tratamento é preferida.
6. Nível sérico de testosterona inferior a 50 ng/dl. Indivíduos sem orquiectomia prévia devem estar atualmente tomando e dispostos a continuar a terapia análoga (agonista ou antagonista) do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) até a descontinuação permanente do tratamento do estudo.
7. Recebeu anteriormente acetato de abiraterona e/ou enzalutamida ou inibidor da via AR semelhante.
8. Quimioterapia anterior com docetaxel é permitida em ambiente sensível a hormônios e em doença resistente à castração, se não dentro de 12 meses após a inscrição

9. CRPC metastático progressivo documentado com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Progressão do PSA de acordo com os critérios do Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)
   • Progressão radiográfica objetiva, de acordo com os critérios do PCWG3
10. Status de desempenho ECOG de 0-1
11. Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que especificado abaixo ou EA(s) são clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.

12. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
    • Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) sem transfusão
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN)
    • Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
    • Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:
    • Se a vareta de urina for positiva, então: Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Evidência de amplificação ou mutação ativadora de alvos selecionados de cabozantinibe (incluindo MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB ou TIE2) por pelo menos um dos seguintes:

    • Sequenciamento de DNA de amostra de biópsia de tumor metastático ou teste de cfDNA
    • Sequenciamento de RNA de amostra de biópsia de tumor metastático
    • Ensaio comercial de DNA livre de células
    • Superexpressão por IHC em amostra de biópsia de tumor metastático
14. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento
15. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado

Critério de exclusão

1. Tratamento prévio com cabozantinib
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental), exceto agentes para manter o status de castração dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Agentes ósseos antirresportivos também são permitidos.
4. O sujeito recebeu acetato de abiraterona ou enzalutamida dentro de 2 semanas antes da inscrição.
5. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides para indicações neurológicas no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

7. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
   • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.
8. O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

9. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   • Distúrbios cardiovasculares:

     • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
     • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
     • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose.

   • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

     • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
     • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

   Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.

   • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
   • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
   • Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. Indivíduos com lesões que invadem a vasculatura intra-hepática, incluindo veia porta, veia hepática e artéria hepática, são elegíveis.

   • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

     • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
     • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
     • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
10. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (p. excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

11. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

    Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

12. Incapacidade de engolir comprimidos.
13. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
14. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.

Elegibilidade Molecular

Para ser elegível, o tumor de um paciente deve ter evidência de amplificação gênica, uma mutação ativadora ou superexpressão de um dos seguintes genes: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB , ou TIE2. A elegibilidade pode ser atendida por meio dos seguintes testes de diagnóstico:

1. Sequenciamento de DNA de uma amostra de biópsia de tumor metastático mostrando amplificação do gene ou mutação ativadora usando um ensaio certificado pela CLIA. Amostras de tecido tumoral devem ter sido coletadas dentro de 6 meses após a inscrição.
2. Superexpressão de proteína em uma amostra de biópsia de tumor metastático determinada por imuno-histoquímica (IHC) mostrando expressão de proteína 2+ ou 3+ usando um ensaio certificado pela CLIA. Estes incluem KIT interno comum e laboratórios de referência comercial para panTRK (por exemplo, NeoGenomics) e cMET (por exemplo, NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. Ensaio de DNA livre de células comerciais certificado pela CLIA relatando amplificação de gene ou mutação ativadora dentro de 3 meses após a inscrição.

   • Para a biópsia líquida Guardant360, a amplificação deve ser de pelo menos (++) ou (+++) para atender à elegibilidade.
   • Para o ensaio FoundationOneLiquid, a amplificação será elegível. Relatórios que tenham uma designação "equívoca" ou "subclonal" não serão elegíveis.
4. Qualquer ensaio não certificado pela CLIA, como perfil de expressão de RNA de uma amostra de biópsia de tumor metastático mostrando superexpressão, deve ser confirmado por um ensaio certificado pela CLIA (ou seja, imuno-histoquímica mostrando expressão de proteína 2+ ou 3+)