Cabozantinib in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)

Criterio di inclusione

1. Età >18 anni.
2. Diagnosi istologica o citologica documentata di carcinoma della prostata.
3. Evidenza di PC metastatico all'imaging (scintigrafia ossea e/o TAC/MRI)
4. Accettare di sottoporsi a una biopsia di almeno un sito metastatico o della prostata primaria prima di iniziare la terapia. Se disponibile, al posto di una biopsia può essere utilizzato tessuto metastatico d'archivio adeguato se eseguito quando il paziente aveva CRPC ed entro 3 mesi dall'inizio del trattamento.
5. Accettare di sottoporsi a una biopsia di almeno un sito metastatico o della prostata primaria dopo 3 settimane di terapia (la biopsia deve essere effettuata tra il giorno 21 e il giorno 24 del trattamento). È preferibile una nuova biopsia dello stesso sito di tessuto molle bioptico prima del trattamento.
6. Livello sierico di testosterone inferiore a 50 ng/dl. I soggetti senza precedente orchiectomia devono essere attualmente in trattamento e disposti a continuare la terapia con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista) fino all'interruzione definitiva del trattamento in studio.
7. Precedentemente ricevuto abiraterone acetato e/o enzalutamide o un simile inibitore della via AR.
8. La precedente chemioterapia con docetaxel è consentita in un ambiente sensibile agli ormoni e in una malattia resistente alla castrazione se non entro 12 mesi dall'arruolamento

9. CRPC metastatico progressivo documentato basato su almeno uno dei seguenti criteri:

   • Progressione del PSA secondo i criteri del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3).
   • Progressione radiografica obiettiva, secondo i criteri PCWG3
10. Performance status ECOG di 0-1
11. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v4 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che non sia specificato di seguito o gli eventi avversi siano clinicamente non significativi e/o stabili con la terapia di supporto.

12. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
    • Conta leucocitaria ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) senza trasfusione
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN)
    • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
    • Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:
    • Se il dipstick urinario è positivo, allora: Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Evidenza di amplificazione o mutazione attivante di bersagli selezionati di cabozantinib (inclusi MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB o TIE2) da almeno uno dei seguenti:

    • Sequenziamento del DNA del campione di biopsia del tumore metastatico o test cfDNA
    • Sequenziamento dell'RNA del campione bioptico del tumore metastatico
    • Test del DNA libero da cellule commerciale
    • Sovraespressione di IHC su campione di biopsia del tumore metastatico
14. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio
15. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato

Criteri di esclusione

1. Precedente trattamento con cabozantinib
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo (inclusa quella sperimentale) ad eccezione degli agenti per mantenere lo stato di castrazione entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti anche agenti ossei antiresportivi.
4. Il soggetto ha ricevuto abiraterone acetato o enzalutamide entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
5. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi per indicazioni neurologiche al momento della prima dose del trattamento in studio.

7. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.
8. - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

9. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   • Patologie cardiovascolari:

     • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
     • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta >140 mm Hg sistolica o >90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
     • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose.

   • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

     • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
     • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

   Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.

   • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
   • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
   • Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. Sono ammissibili i soggetti con lesioni che invadono il sistema vascolare intraepatico, tra cui la vena porta, la vena epatica e l'arteria epatica.

   • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

     • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
     • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
     • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
10. Chirurgia maggiore (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da interventi chirurgici maggiori deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da interventi chirurgici minori (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

11. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [aggiungere riferimento per la formula di Fridericia].

    Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

12. Incapacità di deglutire le compresse.
13. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
14. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica.

Eleggibilità molecolare

Per essere idoneo, il tumore di un paziente deve avere evidenza di amplificazione genica, mutazione attivante o sovraespressione di uno dei seguenti geni: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB o TIE2. L'idoneità può essere soddisfatta tramite i seguenti test diagnostici:

1. Sequenziamento del DNA di un campione di biopsia tumorale metastatica che mostra amplificazione genica o mutazione attivante utilizzando un test certificato CLIA. I campioni di tessuto tumorale devono essere stati raccolti entro 6 mesi dall'arruolamento.
2. Sovraespressione proteica in un campione di biopsia tumorale metastatica determinata mediante immunoistochimica (IHC) che mostra un'espressione proteica 2+ o 3+ utilizzando un test certificato CLIA. Questi includono il KIT interno comune e i laboratori di riferimento commerciali per panTRK (ad es. NeoGenomics) e cMET (es. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. Test del DNA libero da cellule commerciale certificato CLIA che riporta l'amplificazione genica o la mutazione attivante entro 3 mesi dall'arruolamento.

   • Per la biopsia liquida Guardant360 l'amplificazione deve essere almeno (++) o (+++) per soddisfare l'idoneità.
   • Per il test FoundationOneLiquid, sarà ammissibile l'amplificazione. I report che hanno una designazione "equivoca" o "subclonale" non saranno idonei.
4. Qualsiasi analisi non certificata CLIA come il profilo di espressione dell'RNA di un campione di biopsia tumorale metastatica che mostra sovraespressione deve essere confermata da un'analisi certificata CLIA (ad esempio, immunoistochimica che mostra un'espressione proteica 2+ o 3+)