Cabozantinib chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)

Critère d'intégration

1. Âge >18 ans.
2. Diagnostic histologique ou cytologique documenté de cancer de la prostate.
3. Preuve de CP métastatique à l'imagerie (scanner osseux et/ou scanner/IRM)
4. Accepter de subir une biopsie d'au moins un site métastatique ou de la prostate primaire avant de commencer le traitement. Un tissu métastatique d'archivage adéquat peut être utilisé s'il est disponible à la place d'une biopsie si elle est effectuée lorsque le patient a eu un CPRC et dans les 3 mois suivant le début du traitement.
5. Accepter de subir une biopsie d'au moins un site métastatique ou de la prostate primaire après 3 semaines de traitement (la biopsie doit avoir lieu entre le jour 21 et le jour 24 du traitement). Une nouvelle biopsie du même site de tissu mou de biopsie avant le traitement est préférable.
6. Niveau de testostérone sérique inférieur à 50 ng/dl. - Les sujets sans orchidectomie antérieure doivent actuellement prendre et vouloir continuer un traitement par analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste) jusqu'à l'arrêt définitif du traitement à l'étude.
7. A déjà reçu soit de l'acétate d'abiratérone et/ou de l'enzalutamide ou un inhibiteur similaire de la voie AR.
8. Une chimiothérapie antérieure au docétaxel est autorisée dans un contexte hormonosensible et dans une maladie résistante à la castration si elle n'a pas eu lieu dans les 12 mois suivant l'inscription

9. CPRC métastatique progressif documenté basé sur au moins un des critères suivants :

   • Progression du PSA selon les critères du Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3)
   • Progression radiographique objective, selon les critères du PCWG3
10. Statut de performance ECOG de 0-1
11. Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v4 des toxicités liées à des traitements antérieurs, sauf indication contraire ci-dessous ou si les EI sont cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.

12. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
    • Nombre de globules blancs ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) sans transfusion
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN)
    • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
    • Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :
    • Si la bandelette urinaire est positive, alors : Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Preuve d'amplification ou de mutation activatrice de cibles sélectionnées du cabozantinib (y compris MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB ou TIE2) par au moins l'un des éléments suivants :

    • Séquençage de l'ADN d'un échantillon de biopsie tumorale métastatique ou d'un test cfDNA
    • Séquençage de l'ARN d'un spécimen de biopsie tumorale métastatique
    • Test commercial d'ADN acellulaire
    • Surexpression par IHC sur pièce de biopsie tumorale métastatique
14. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de étudier le traitement
15. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé

Critère d'exclusion

1. Traitement antérieur par cabozantinib
2. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. - Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental), à l'exception des agents pour maintenir le statut de castration dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les agents anti-résportifs osseux sont également autorisés.
4. Le sujet a reçu de l'acétate d'abiratérone ou de l'enzalutamide dans les 2 semaines précédant l'inscription.
5. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
6. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie pour des indications neurologiques au moment de la première dose du traitement à l'étude.

7. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
   • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.
8. Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

9. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   • Troubles cardiovasculaires :

     • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
     • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
     • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose.

   • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

     • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
     • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.

   Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.

   • Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
   • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
   • Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. Les sujets présentant des lésions envahissant le système vasculaire intrahépatique, y compris la veine porte, la veine hépatique et l'artère hépatique, sont éligibles.

   • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

     • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
     • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
     • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
10. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et suite à une intervention chirurgicale mineure (par ex. excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

11. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [ajouter une référence pour la formule de Fridericia].

    Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

12. Incapacité à avaler des comprimés.
13. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
14. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique.

Admissibilité moléculaire

Pour être éligible, la tumeur d'un patient doit présenter des signes d'amplification génique, de mutation activatrice ou de surexpression de l'un des gènes suivants : MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB , ou TIE2. L'éligibilité peut être satisfaite via les tests de diagnostic suivants:

1. Séquençage de l'ADN d'un échantillon de biopsie de tumeur métastatique montrant une amplification génique ou une mutation activatrice à l'aide d'un test certifié CLIA. Les échantillons de tissus tumoraux doivent avoir été prélevés dans les 6 mois suivant l'inscription.
2. Surexpression de protéines dans un échantillon de biopsie de tumeur métastatique déterminée par immunohistochimie (IHC) montrant une expression de protéines 2+ ou 3+ à l'aide d'un test certifié CLIA. NeoGenomics) et cMET (par ex. NeoGenomics, Caris, Clinique Mayo).

3. Test d'ADN sans cellule commercial certifié CLIA signalant une amplification génique ou une mutation activatrice dans les 3 mois suivant l'inscription.

   • Pour le Guardant360 Liquid Biopsy, l'amplification doit être d'au moins (++) ou (+++) pour répondre à l'éligibilité.
   • Pour le test FoundationOneLiquid, l'amplification sera éligible. Les rapports qui ont une désignation « équivoque » ou « sous-clonale » ne seront pas éligibles.
4. Tout test non certifié CLIA tel que le profilage de l'expression de l'ARN d'un échantillon de biopsie tumorale métastatique montrant une surexpression doit être confirmé par un test certifié CLIA (c'est-à-dire une immunohistochimie montrant une expression de protéine 2+ ou 3+)