Kabosantinibi potilailla, joilla on metastasoitunut kastraattiresistentti eturauhassyöpä (mCRPC)

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä > 18 vuotta.
2. Eturauhassyövän dokumentoitu histologinen tai sytologinen diagnoosi.
3. Todisteet metastasoituneesta PC:stä kuvantamisessa (luunskannaus ja/tai CT/MRI)
4. Hyväksy biopsia vähintään yhdestä etäpesäkkeestä tai eturauhasesta ennen hoidon aloittamista. Biopsian sijasta voidaan käyttää riittävää arkistoitua metastaattista kudosta, jos se on saatavilla, jos potilaalla oli CRPC ja 3 kuukauden sisällä hoidon alkamisesta.
5. Hyväksy vähintään yhdestä metastaattisesta kohdasta tai primaarisesta eturauhasesta biopsia 3 viikon hoidon jälkeen (biopsian on oltava hoitopäivän 21 ja 24 välillä). Edullinen rebiopsia samasta pehmytkudoskohdasta ennen hoitoa.
6. Seerumin testosteronitaso alle 50 ng/dl. Potilaiden, joilla ei ole aikaisempaa orkiektomiaa, on käytävä parhaillaan luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogia (agonisti tai antagonisti) ja oltava valmiita jatkamaan hoitoa, kunnes tutkimushoito lopetetaan pysyvästi.
7. Aiemmin saanut joko abirateroniasetaattia ja/tai entsalutamidia tai vastaavaa AR-reitin estäjää.
8. Aiempi dosetakselin kemoterapia on sallittu hormoniherkissä olosuhteissa ja kastraatioresistentissä sairaudessa, ellei 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta

9. Dokumentoitu progressiivinen metastaattinen CRPC, joka perustuu vähintään yhteen seuraavista kriteereistä:

   • PSA:n eteneminen eturauhassyövän työryhmän 3 (PCWG3) kriteerien mukaan
   • Objektiivinen radiografinen eteneminen PCWG3-kriteerien mukaan
10. ECOG-suorituskykytila ​​0-1
11. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v4 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, ellei alla ole mainittu, tai haittavaikutukset ovat kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.

12. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, joka perustuu siihen, että kaikki seuraavat laboratoriokriteerit täyttyvät 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
    • Valkosolujen määrä ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/l)
    • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/l) ilman verensiirtoa
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilailla, joilla on Gilbertin tauti ≤ 3 x ULN)
    • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
    • Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä:
    • Jos virtsan mittatikku on positiivinen, niin: Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Todisteet valittujen kabotsantinibin kohteiden (mukaan lukien MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB tai TIE2) monistumisesta tai aktivoivasta mutaatiosta vähintään yhdellä seuraavista:

    • Metastaattisen kasvaimen biopsianäytteen DNA-sekvensointi tai cfDNA-testi
    • Metastaattisen kasvaimen biopsianäytteen RNA-sekvensointi
    • Kaupallinen soluton DNA-määritys
    • IHC:n yliekspressio metastaattisen kasvaimen biopsianäytteessä
14. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa
15. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit

1. Aiempi hoito kabosantinibillä
2. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) vastaanotto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
3. Kaiken tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon vastaanottaminen (mukaan lukien tutkimus), paitsi aineet, jotka ylläpitävät kastraattistatusta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Myös urheilua estävät luuaineet ovat sallittuja.
4. Koehenkilö on saanut abirateroniasetaattia tai entsalutamidia 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
5. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
6. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa neurologisten indikaatioiden vuoksi ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.

7. Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

   • Pieniannoksisen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
   • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.
8. Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

9. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

     • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
     • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) >140 mmHg systolinen tai >90 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.
     • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

   • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

     • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeen tulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
     • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

   Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.

   • Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
   • Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
   • Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen. Potilaat, joilla on vaurioita, jotka tunkeutuvat intrahepaattiseen verisuoniin, mukaan lukien porttilaskimo, maksalaskimo ja maksavaltimo, ovat kelvollisia.

   • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

     • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
     • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
     • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
10. Suuri leikkaus (esim. maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

11. Korjattu QT-aika laskettuna Fridericia-kaavalla (QTcF) > 500 ms per EKG (EKG) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta [lisää viite Fridericia-kaavaan].

    Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

12. Kyvyttömyys niellä tabletteja.
13. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
14. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, matala-asteiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla.

Molekyylikelpoisuus

Jotta potilaan kasvain olisi kelvollinen, sillä on oltava näyttöä geenin monistumisesta, aktivoivasta mutaatiosta tai jonkin seuraavista geeneistä yli-ilmentymisestä: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB tai TIE2. Kelpoisuus voidaan täyttää seuraavilla diagnostisilla testeillä:

1. DNA-sekvensointi metastaattisen kasvaimen biopsianäytteestä, joka osoittaa geenin monistumisen tai aktivoivan mutaation, käyttäen CLIA-sertifioitua määritystä. Kasvainkudosnäytteet on oltava kerätty 6 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta.
2. Proteiinin yli-ilmentyminen metastaattisen kasvaimen biopsianäytteessä, joka on määritetty immunohistokemialla (IHC), joka osoittaa 2+- tai 3+-proteiinin ilmentymistä käyttäen CLIA-sertifioitua määritystä. Näitä ovat yleiset talon sisäiset KIT-laitteet ja kaupalliset panTRK:n vertailulaboratoriot (esim. NeoGenomics) ja cMET (esim. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. CLIA-sertifioitu kaupallinen soluvapaa DNA-määritys, joka raportoi geenin monistumisen tai aktivoivan mutaation 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.

   • Guardant360 Liquid Biopsian osalta vahvistuksen on oltava vähintään (++) tai (+++), jotta se täyttää kelpoisuuden.
   • FoundationOneLiquid-määrityksessä monistus on kelvollinen. Raportit, joissa on "selvä" tai "subklonaalinen" nimitys, eivät ole kelvollisia.
4. Kaikki ei-CLIA-sertifioitu määritys, kuten RNA-ekspressioprofilointi metastaattisen kasvaimen biopsianäytteestä, joka osoittaa yli-ilmentymistä, on vahvistettava CLIA-sertifioidulla määrityksellä (eli immunohistokemialla, joka osoittaa 2+- tai 3+-proteiinin ilmentymistä).