Cabozantinib hos patienter med metastatisk kastratresistent prostatacancer (mCRPC)

Inklusionskriterier

1. Alder >18 år.
2. Dokumenteret histologisk eller cytologisk diagnose af prostatakarcinom.
3. Bevis for metastatisk PC på billeddannelse (knoglescanning og/eller CT/MRI-scanning)
4. Accepter at gennemgå en biopsi af mindst ét ​​metastatisk sted eller primær prostata før påbegyndelse af behandlingen. Tilstrækkeligt arkivmetastatisk væv kan anvendes, hvis det er tilgængeligt i stedet for en biopsi, hvis det udføres, når patienten havde CRPC og inden for 3 måneder fra starten af ​​behandlingen.
5. Accepter at gennemgå en biopsi af mindst ét ​​metastatisk sted eller primær prostata efter 3 ugers ugers behandling (biopsi skal være mellem dag 21 og dag 24 af behandlingen). Genbiopsi af samme blødtvævssted for biopsi før behandling foretrækkes.
6. Serum testosteronniveau mindre end 50 ng/dl. Forsøgspersoner uden forudgående orkiektomi skal i øjeblikket tage og villige til at fortsætte luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) behandling indtil permanent afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.
7. Har tidligere modtaget enten abirateronacetat og/eller enzalutamid eller lignende AR pathway-hæmmer.
8. Tidligere docetaxel kemoterapi er tilladt i hormonfølsomme omgivelser og ved kastrationsresistent sygdom, hvis ikke inden for 12 måneder efter tilmelding

9. Dokumenteret progressiv metastatisk CRPC baseret på mindst et af følgende kriterier:

   • PSA-progression i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier
   • Objektiv radiografisk progression ifølge PCWG3 kriterier
10. ECOG-ydelsesstatus på 0-1
11. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v4 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre det er specificeret nedenfor, eller AE(er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.

12. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor
    • Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) uden transfusion
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN)
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:
    • Hvis urinpinden er positiv, så: Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Bevis for amplifikation eller aktiverende mutation af udvalgte mål af cabozantinib (herunder MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB eller TIE2) med mindst én af følgende:

    • DNA-sekventering af metastatisk tumorbiopsiprøve eller cfDNA-test
    • RNA-sekventering af metastatisk tumorbiopsiprøve
    • Kommercielt cellefrit DNA-assay
    • Overekspression af IHC på metastatisk tumorbiopsiprøve
14. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling
15. Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument

Eksklusionskriterier

1. Forudgående behandling med cabozantinib
2. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
3. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive forsøg) undtagen midler for at opretholde kastratstatus inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Antiresportive knoglemidler er også tilladt.
4. Forsøgspersonen har fået abirateronacetat eller enzalutamid inden for 2 uger før indskrivning.
5. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
6. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling for neurologiske indikationer på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

7. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

   • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
   • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.
8. Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   • Kardiovaskulære lidelser:

     • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
     • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) >140 mm Hg systolisk eller >90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
     • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis.

   • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

     • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
     • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis.

   Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis.

   • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
   • Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
   • Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar. Personer med læsioner, der invaderer den intrahepatiske vaskulatur, herunder portvenen, hepatisk vene og hepatisk arterie, er kvalificerede.

   • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

     • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
     • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
     • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
10. Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

11. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen [tilføj reference til Fridericia-formlen].

    Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

12. Manglende evne til at sluge tabletter.
13. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
14. Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi.

Molekylær berettigelse

For at være berettiget skal en patients tumor have bevis for genamplifikation, en aktiverende mutation eller overekspression af et af følgende gener: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB , eller TIE2. Berettigelse kan opfyldes via følgende diagnostiske tests:

1. DNA-sekventering af en metastatisk tumorbiopsiprøve, der viser genamplifikation eller aktiverende mutation ved hjælp af et CLIA-certificeret assay. Tumorvævsprøver skal være indsamlet inden for 6 måneder efter tilmelding.
2. Proteinoverekspression i en metastatisk tumorbiopsiprøve bestemt ved immunhistokemi (IHC), der viser 2+ eller 3+ proteinekspression ved hjælp af et CLIA-certificeret assay. Disse omfatter fælles internt KIT og kommercielle referencelaboratorier for panTRK (f.eks. NeoGenomics) og cMET (f.eks. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. CLIA-certificeret kommerciel cellefri DNA-analyse, der rapporterer genamplifikation eller aktiverende mutation inden for 3 måneder efter tilmelding.

   • For Guardant360 Liquid Biopsi skal amplifikation være mindst (++) eller (+++) for at opfylde berettigelsen.
   • For FoundationOneLiquid-analysen vil amplifikation være kvalificeret. Rapporter, der har en "tvetydig" eller "subklonal" betegnelse, vil ikke være kvalificerede.
4. Ethvert ikke-CLIA-certificeret assay, såsom RNA-ekspressionsprofilering af en metastatisk tumorbiopsiprøve, der viser overekspression, skal bekræftes af et CLIA-certificeret assay (dvs. immunhistokemi, der viser 2+ eller 3+ proteinekspression)