Cabozantinib bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)

Inclusiecriteria

1. Leeftijd >18 jaar.
2. Gedocumenteerde histologische of cytologische diagnose van prostaatcarcinoom.
3. Bewijs van gemetastaseerde pc op beeldvorming (botscan en/of CT/MRI-scan)
4. Ga akkoord met het ondergaan van een biopsie van ten minste één metastatische plaats of primaire prostaat voordat met de behandeling wordt begonnen. Adequaat gearchiveerd metastatisch weefsel kan worden gebruikt, indien beschikbaar, in plaats van een biopsie, indien gedaan wanneer de patiënt CRPC had en binnen 3 maanden voor het begin van de behandeling.
5. Ga akkoord met het ondergaan van een biopsie van ten minste één metastatische plaats of primaire prostaat na 3 weken weken behandeling (biopsie moet plaatsvinden tussen dag 21 en dag 24 van de behandeling). Een herbiopsie van dezelfde biopsieplaats van het zachte weefsel van voor de behandeling heeft de voorkeur.
6. Serumtestosteronniveau minder dan 50 ng/dl. Proefpersonen zonder eerdere orchidectomie moeten op dit moment een behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) analoog (agonist of antagonist) nemen en bereid zijn deze voort te zetten tot definitieve stopzetting van de studiebehandeling.
7. Eerder ofwel abirateronacetaat en/of enzalutamide of een vergelijkbare AR-pathway-remmer gekregen.
8. Eerdere docetaxel-chemotherapie is toegestaan ​​in hormoongevoelige setting en bij castratieresistente ziekte, indien niet binnen 12 maanden na inschrijving

9. Gedocumenteerde progressieve gemetastaseerde CRPC op basis van ten minste een van de volgende criteria:

   • PSA-progressie volgens Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) criteria
   • Objectieve radiografische progressie, volgens PCWG3-criteria
10. ECOG-prestatiestatus van 0-1
11. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v4 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij hieronder gespecificeerd of bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.

12. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
    • Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) zonder transfusie
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN)
    • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
    • Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:
    • Als de urinepeilstok positief is, dan: Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Bewijs van amplificatie of activerende mutatie van geselecteerde doelwitten van cabozantinib (waaronder MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB of TIE2) door ten minste een van de volgende:

    • DNA-sequencing van een gemetastaseerd tumorbiopsiemonster of cfDNA-test
    • RNA-sequencing van metastatisch tumorbiopsiespecimen
    • Commerciële celvrije DNA-test
    • Overexpressie door IHC op metastatisch tumorbiopsiespecimen
14. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling
15. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend

Uitsluitingscriteria

1. Voorafgaande behandeling met cabozantinib
2. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) behalve middelen om de castratiestatus te behouden binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Antiresportieve botmiddelen zijn ook toegestaan.
4. Proefpersoon heeft abirateronacetaat of enzalutamide gekregen binnen 2 weken voor inschrijving.
5. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan voor neurologische indicaties op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

7. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
   • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.
8. De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

9. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   • Cardiovasculaire aandoeningen:

     • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
     • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
     • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

   • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

     • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
     • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

   Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.

   • Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
   • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
   • Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. Personen met laesies die het intrahepatische vaatstelsel binnendringen, inclusief poortader, leverader en leverslagader, komen in aanmerking.

   • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

     • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
     • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
     • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
10. Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen vóór de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

11. Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling [referentie toevoegen voor Fridericia-formule].

    Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

12. Onvermogen om tabletten door te slikken.
13. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
14. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie.

Moleculaire geschiktheid

Om in aanmerking te komen, moet de tumor van een patiënt bewijs hebben van genamplificatie, een activerende mutatie of overexpressie van een van de volgende genen: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB of TIE2. Aan geschiktheid kan worden voldaan via de volgende diagnostische tests:

1. DNA-sequencing van een gemetastaseerd tumorbiopsiespecimen dat genamplificatie of activerende mutatie laat zien met behulp van een CLIA-gecertificeerde assay. Tumorweefselmonsters moeten binnen 6 maanden na inschrijving zijn verzameld.
2. Eiwitoverexpressie in een gemetastaseerd tumorbiopsiespecimen bepaald door immunohistochemie (IHC) die 2+ of 3+ eiwitexpressie laat zien met behulp van een CLIA-gecertificeerde assay. NeoGenomics) en cMET (bijv. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. CLIA-gecertificeerde commerciële celvrije DNA-assay die genamplificatie of activerende mutatie rapporteert binnen 3 maanden na inschrijving.

   • Voor de Guardant360 Liquid Biopsy moet de amplificatie ten minste (++) of (+++) zijn om in aanmerking te komen.
   • Voor de FoundationOneLiquid-assay komt amplificatie in aanmerking. Rapporten met de aanduiding "twijfelachtig" of "subklonaal" komen niet in aanmerking.
4. Elke niet-CLIA-gecertificeerde assay, zoals RNA-expressieprofilering van een metastatisch tumorbiopsiespecimen dat overexpressie vertoont, moet worden bevestigd door een CLIA-gecertificeerde assay (d.w.z. immunohistochemie die 2+ of 3+ eiwitexpressie laat zien)