Cabozantinib hos pasienter med metastatisk kastratresistent prostatakreft (mCRPC)

Inklusjonskriterier

1. Alder >18 år.
2. Dokumentert histologisk eller cytologisk diagnose av prostatakarsinom.
3. Bevis på metastatisk PC på bildebehandling (beinskanning og/eller CT/MR-skanning)
4. Godta å gjennomgå en biopsi av minst ett metastatisk sted eller primær prostata før behandlingsstart. Tilstrekkelig arkivmetastatisk vev kan brukes hvis det er tilgjengelig i stedet for en biopsi hvis det gjøres når pasienten hadde CRPC og innen 3 måneder fra behandlingsstart.
5. Godta å gjennomgå en biopsi av minst ett metastatisk sted eller primær prostata etter 3 ukers behandlingsuker (biopsi må være mellom dag 21 og dag 24 av behandlingen). Rebiopsi av samme bløtvevssted for biopsi før behandling er foretrukket.
6. Serum testosteronnivå mindre enn 50 ng/dl. Personer uten tidligere orkiektomi må for øyeblikket ta og villige til å fortsette luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist) behandling inntil permanent seponering av studiebehandlingen.
7. Tidligere mottatt enten abirateronacetat og/eller enzalutamid eller lignende AR pathway-hemmer.
8. Tidligere docetaxel-kjemoterapi er tillatt i hormonsensitive omgivelser og ved kastrasjonsresistent sykdom hvis ikke innen 12 måneder etter påmelding

9. Dokumentert progressiv metastatisk CRPC basert på minst ett av følgende kriterier:

   • PSA-progresjon i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier
   • Objektiv radiografisk progresjon, i henhold til PCWG3-kriterier
10. ECOG-ytelsesstatus på 0-1
11. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v4 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre spesifisert nedenfor eller AE(er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.

12. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
    • Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L)
    • Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) uten transfusjon
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN)
    • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen:
    • Hvis urinpeilepinnen er positiv, da: Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

13. Bevis på amplifikasjon eller aktiverende mutasjon av utvalgte mål av cabozantinib (inkludert MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB eller TIE2) med minst ett av følgende:

    • DNA-sekvensering av metastatisk tumorbiopsiprøve eller cfDNA-test
    • RNA-sekvensering av metastatisk tumorbiopsiprøve
    • Kommersiell cellefri DNA-analyse
    • Overekspresjon av IHC på metastatisk tumorbiopsiprøve
14. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling
15. Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet

Eksklusjonskriterier

1. Tidligere behandling med cabozantinib
2. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
3. Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk antikreftbehandling (inkludert undersøkelser) unntatt midler for å opprettholde kastratstatus innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Antiresportive beinmidler er også tillatt.
4. Pasienten har fått abirateronacetat eller enzalutamid innen 2 uker før registrering.
5. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
6. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling for nevrologiske indikasjoner på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

7. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

   • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
   • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.
8. Pasienten har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

9. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   • Kardiovaskulære lidelser:

     • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
     • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) >140 mm Hg systolisk eller >90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
     • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose.

   • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

     • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
     • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose.

   Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.

   • Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
   • Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
   • Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. Personer med lesjoner som invaderer den intrahepatiske vaskulaturen, inkludert portvene, levervene og leverarterie, er kvalifisert.

   • Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

     • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
     • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
     • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
10. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjoner (f. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

11. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen [legg til referanse for Fridericia-formelen].

    Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

12. Manglende evne til å svelge tabletter.
13. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
14. Diagnostisering av en annen malignitet innen 2 år før første dose av studiebehandlingen, bortsett fra overfladiske hudkreftformer, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi.

Molekylær kvalifikasjon

For å være kvalifisert må en pasients svulst ha bevis for genamplifikasjon, en aktiverende mutasjon eller overekspresjon av ett av følgende gener: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB , eller TIE2. Kvalifisering kan oppfylles via følgende diagnostiske tester:

1. DNA-sekvensering av en metastatisk tumorbiopsiprøve som viser genamplifikasjon eller aktiverende mutasjon ved bruk av en CLIA-sertifisert analyse. Tumorvevsprøver må være tatt innen 6 måneder etter registrering.
2. Proteinoverekspresjon i en metastatisk tumorbiopsiprøve bestemt ved immunhistokjemi (IHC) som viser 2+ eller 3+ proteinekspresjon ved bruk av en CLIA-sertifisert analyse. Disse inkluderer vanlige internt KIT og kommersielle referanselaboratorier for panTRK (f.eks. NeoGenomics) og cMET (f.eks. NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. CLIA-sertifisert kommersiell cellefri DNA-analyse som rapporterer genamplifikasjon eller aktiverende mutasjon innen 3 måneder etter registrering.

   • For Guardant360 Liquid Biopsi må amplifikasjon være minst (++) eller (+++) for å oppfylle kvalifikasjonskravet.
   • For FoundationOneLiquid-analysen vil amplifikasjon være kvalifisert. Rapporter som har en "tvetydig" eller "subklonal" betegnelse vil ikke være kvalifisert.
4. Enhver ikke-CLIA-sertifisert analyse som RNA-ekspresjonsprofilering av en metastatisk tumorbiopsiprøve som viser overekspresjon, må bekreftes av en CLIA-sertifisert analyse (dvs. immunhistokjemi som viser 2+ eller 3+ proteinekspresjon)