Кабозантиниб у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ)

Критерии включения

1. Возраст >18 лет.
2. Документально подтвержденный гистологический или цитологический диагноз рака предстательной железы.
3. Доказательства метастатического ПК при визуализации (сканирование костей и / или КТ / МРТ)
4. Согласитесь пройти биопсию по крайней мере одного места метастазирования или первичной простаты до начала терапии. Можно использовать адекватную архивную метастатическую ткань, если она доступна, вместо биопсии, если она проводится, когда у пациента был КРРПЖ и в течение 3 месяцев после начала лечения.
5. Согласитесь пройти биопсию по крайней мере одного метастатического очага или первичной простаты после 3 недель терапии (биопсия должна быть между 21 и 24 днями лечения). Предпочтительна повторная биопсия того же участка мягких тканей, что и до лечения.
6. Уровень тестостерона в сыворотке менее 50 нг/дл. Субъекты без предшествующей орхиэктомии должны в настоящее время принимать и желать продолжать терапию аналогами лютеинизирующего гормона-высвобождающего гормона (ЛГРГ) (агонисты или антагонисты) до окончательного прекращения исследуемого лечения.
7. Ранее получал либо абиратерона ацетат, и/или энзалутамид, либо аналогичный ингибитор пути АР.
8. Предыдущая химиотерапия доцетакселом разрешена в гормоночувствительных условиях и при кастрационно-резистентном заболевании, если не в течение 12 месяцев после регистрации.

9. Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический КРРПЖ на основании хотя бы одного из следующих критериев:

   • Прогрессирование ПСА в соответствии с критериями Рабочей группы 3 по раку простаты (PCWG3)
   • Объективное рентгенологическое прогрессирование в соответствии с критериями PCWG3
10. Статус производительности ECOG 0-1
11. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v4 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, если не указано иное ниже или НЯ не являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.

12. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 ГИ/л) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
    • Количество лейкоцитов ≥ 2500/мм3 (≥ 2,5 GI/л)
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 GI/л) без переливания
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 х ВГН)
    • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
    • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (≥ 0,5 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта:
    • Если тест-полоска мочи положительна, то: Отношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль)

13. Доказательства амплификации или активирующей мутации выбранных мишеней кабозантиниба (включая MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB или TIE2) по крайней мере одним из следующих факторов:

    • Секвенирование ДНК образца биопсии метастатической опухоли или тест вкДНК
    • Секвенирование РНК биоптата метастатической опухоли
    • Коммерческий анализ бесклеточной ДНК
    • Сверхэкспрессия IHC в образце биопсии метастатической опухоли
14. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. исследование лечения
15. Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии

Критерий исключения

1. Предварительное лечение кабозантинибом
2. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемые), за исключением препаратов для поддержания кастрационного статуса в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Также разрешены антиреактивные костные средства.
4. Субъект получил абиратерона ацетат или энзалутамид в течение 2 недель до регистрации.
5. Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
6. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами по неврологическим показаниям во время первой дозы исследуемого лечения.

7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

   • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.
8. У субъекта тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

9. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   • Сердечно-сосудистые расстройства:

     • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
     • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) >140 мм рт.ст. систолическое или >90 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
     • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы.

   • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

     • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
     • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

   Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.

   • Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 12 недель до первой дозы.
   • Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
   • Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды. Субъекты с поражением внутрипеченочной сосудистой сети, включая воротную вену, печеночную вену и печеночную артерию, имеют право на участие.

   • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

     • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
     • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
     • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
10. Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до введения первой дозы, а также после незначительной операции (например, простое иссечение, удаление зуба) не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

11. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата [добавить ссылку на формулу Фридериции].

    Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

12. Невозможность проглотить таблетки.
13. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
14. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не получающих системной терапии.

Молекулярная приемлемость

Чтобы иметь право на участие, опухоль пациента должна иметь признаки амплификации гена, активирующей мутации или гиперэкспрессии одного из следующих генов: MET, KIT, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, FLT3, AXL, TRKB. или TIE2. Право на участие может быть удовлетворено с помощью следующих диагностических тестов:

1. Секвенирование ДНК образца биопсии метастатической опухоли, показывающее амплификацию гена или активирующую мутацию с использованием анализа, сертифицированного CLIA. Образцы опухолевой ткани должны быть собраны в течение 6 месяцев после включения в исследование.
2. Сверхэкспрессия белка в образце биопсии метастатической опухоли, определенная с помощью иммуногистохимии (ИГХ), показывает экспрессию белка 2+ или 3+ с использованием анализа, сертифицированного CLIA. NeoGenomics) и cMET (например, NeoGenomics, Caris, Mayo Clinic).

3. CLIA-сертифицированный коммерческий анализ бесклеточной ДНК, сообщающий об амплификации генов или активирующих мутациях в течение 3 месяцев после зачисления.

   • Амплификация жидкой биопсии Guardant360 должна быть не менее (++) или (+++) для соответствия требованиям.
   • Для анализа FoundationOneLiquid допускается амплификация. Отчеты с пометкой «двусмысленный» или «субклональный» не принимаются.
4. Любой анализ, не сертифицированный CLIA, такой как профилирование экспрессии РНК в образце биопсии метастатической опухоли, показывающий сверхэкспрессию, должен быть подтвержден анализом, сертифицированным CLIA (т. е. иммуногистохимическим анализом, показывающим экспрессию белка 2+ или 3+)