アペリン; SARS-cov-2 (COVID-19) における ACE2 と肺胞毛細血管透過性のバイオマーカー。 (APEL-COVID)

COVID-19 は、その侵入経路である気道と深部肺から患者に影響を与えます。 集中治療室の内外に入院している症状のある成人患者の 20 ～ 30% は、主要な酸素化指数の変化を伴う呼吸困難を示します。 その症候群は、特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-coV-2) と指定されています。 SARS-coV-2 は、症状が始まってから 2 週間後に発症し、発熱を繰り返し、呼吸困難が進行し、死亡率は 10 ～ 50% になります。 SARS-coV-2 では、1) 放射線学的肺浸潤はより末梢性であり、2) 過炎症 (サイトカインストーム、そのうちインターロイキン-6 IL-6) の優位性と、肺胞毛細血管関門の透過性亢進が観察されます。3) 比較して従来の（COVID 以外の）ARDS では、発生する低酸素症は非常に重度であり、70% 以上の症例で肺コンプライアンスに関連してまばらに減少します。

アンギオテンシン I 変換酵素 2 (ACE2) は、心臓血管の恒常性に関与するレニン-アンギオテンシン系 (ras) の膜貫通型カルボキシペプチダーゼです。 ACE2 は、炎症誘発性高血圧の ACE1/アンジオテンシン II (Ang II) を逆調節します。 ACE2 は、Ang1-7 の Ang II を変換して、血管拡張、抗炎症、組織保護を促進します。 ACE2 は肺で豊富に発現し、インフルエンザ A、coV-1 および -2 のような多くのウイルスの入り口です。 ACE2 活性のダウンレギュレーションは Ang II 過剰をもたらし、AngI 受容体 (AT1R) の刺激と肺血管透過性の増加をもたらし、インフルエンザ ウイルス H7N9 の予後に悪影響を及ぼす。 肺の ACE2 の 85% 以上が、肺胞毛細血管関門界面の肺遠位空隙に位置する II 型肺胞上皮細胞 (AECII) の頂端膜で発現しています。 これは、coV-2 がセットアップされ、SARS (COVID-19+) を誘発する場所です。 AECII は、肺胞毛細血管バリアの透過性を調節します。 これらは特定のタンパク質 (SP-D または界面活性タンパク質 D、および CC-16 またはクララ細胞タンパク質) を産生します。これらは、肺胞毛細血管バリアが過透過性になると血流に放出され、診断および予後の生物学的マーカーです。

アペリン/APJ システムは、レニン-アンギオテンシン システム (ras) およびアンギオテンシン I 変換酵素 2 (ACE2) と相互作用することにより、保護的な方法である可能性があります。 アペリン/APJ システムは、心血管機能を保護および最適化することが認められています。 アペリンと受容体 APJ は、カテコールアミン作動系とは独立して機能し、イノダイレーター活性を伴う血管収縮作用に対する逆調節応答を構成します。 アペリン/APJ は主に肺で発現し、肺の炎症の軽減に関与しています。 Apelin-13 は、ミトコンドリア機能を安定させ、膜透過性を低下させ、アポトーシスを防ぎ、AECII 増殖を刺激します。 アペリン/APJ は、SARS や ARDS のように低酸素に反応し、血中アペリン レベルが上昇します。 アペリンは、ACE2 のような分解酵素を生成する ras システムおよびカリクレイン/キニンの基質です。 それにもかかわらず、アペリンは ACE2 の活性低下を逆転させ、Ang II の過剰産生と AT1R 刺激を調節して、肺血管透過性と肺水腫を増加させることができます。 APJ は、トランス アロステリック結合によって AT1R を阻害することもできます。 APJ は、ヒトおよびサルの免疫不全ウイルスの共受容体であり、アペリンはそれらの侵入をブロックします。 AECII 膜上の ACE2 と APJ の間の近接性と、アペリン アイソフォームに関するそれらの内在化/分解管理は、それらの相互作用の疑問とそれらの肺保護活動との関連性につながります。

仮説: アペリン/APJ システムは、SARS-coV-2 の入口ドアであるアンジオテンシン I 変換酵素 2 (ACE2) およびレニン-アンギオテンシン システム (ras ）。 アペリンと ACE2 活性の全身レベルの上昇は、COVID-19 の重症度の低い形態に関連しており、肺の透過性亢進と炎症が少ないことを特徴としています。

目標: 主: COVID-19+ 患者において、1) アペリンおよび関連システム (ras および分解酵素、うち ACE2) 血流中の表現力学的プロファイル、2) バイオマーカーの評価による肺透過性亢進プロファイル i) の基礎知識を確立することSARS と COVID-19 による軽度の呼吸器損傷の比較、および非 COVID-19 ARDS および非 ARDS 急性呼吸器疾患との比較。 二次: 基本的な臨床データと進歩的な臨床データの間のリンクを設定する (データ収集システム APEL-COVID)。

方法: 症候性急性呼吸器疾患で入院した成人患者を入院後 36 時間以内に募集する前向きコホートの観察パイロット研究。 グループ: 1) COVID+、SARS、MV+ (機械換気) またはそうでない、24 時間以上の SpO2 が 90% 以上の FiO2 が 6L/分以上 (n=30)。 2) COVID+、非 SARS、MV-、SpO2 が 24 時間以上 90% 以上の場合、FiO2 が 6L/min-40% 未満 (n=30); 3) COVID-、ARDS、MV+、SpO2 が 90% 以上で 24 時間以上 (n=30)、FiO2 が 6L/min 以上 - 40% 4) COVID-、非 ARDS、MV-、SpO2 が 24 時間以上 90% を超える場合、FiO2 が 6L/分未満 - 40% (n=30)。 人工呼吸器によって生成された圧力が上皮の生物学的マーカーに及ぼす影響を考慮して、呼吸以外の理由で入院した 10 人の対照患者の 2 つのサブグループを、上記のグループと性年齢を一致させて事後的に構成します。 COVID+ 非 SARS の患者は呼吸器症状があり、肺浸潤の有無にかかわらず、SpO2 が 90% を超える場合は 6L/min-40% FiO2 未満の O2 が必要で、呼吸器科または内科または集中治療室に入院しています。単位。 ARDS 患者は、直接形式で選択されます (例: 肺炎、誤嚥) およびベルリンの定義によって確立された酸素化指数パラメーター。