Apelin; ACE2 und Biomarker der alveolar-kapillaren Permeabilität bei SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

COVID-19 betrifft Patienten über seinen Eintrittsweg: die Atemwege und die tiefe Lunge. 20 bis 30 % der symptomatischen erwachsenen Patienten, die in oder aus der Intensivstation hospitalisiert werden, zeigen Atemnot mit erheblichen Veränderungen des Oxygenierungsindex. Dieses Syndrom wird speziell als schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-coV-2) bezeichnet. SARS-coV-2 entwickelt sich 2 Wochen nach Beginn der Symptome mit wiederkehrendem Fieber, fortschreitender Atemnot und einer Sterblichkeitsrate von 10 bis 50 %. Bei SARS-coV-2: 1) radiologische Lungeninfiltrate sind eher peripher und 2) Dominanz von Hyperinflammation (Zytokinsturm, davon das Interleukin-6 IL-6) und Hyperpermeabilität der Alveolar-Kapillar-Schranke wird 3) im Vergleich beobachtet Im Vergleich zu einem herkömmlichen (Nicht-COVID-)ARDS ist die erzeugte Hypoxie außergewöhnlich schwer und in mehr als 70 % der Fälle mit einer pulmonalen Compliance verbunden, die nur geringfügig reduziert ist.

Das Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) ist eine Transmembran-Carboxypeptidase des Renin-Angiotensin-Systems (ras), die an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt ist. ACE2 reguliert das proinflammatorische und hypertensive ACE1/Angiotensin II (Ang II) gegen. ACE2 wandelt Ang II in Ang1-7 um, um die Vasodilatation, die Entzündungshemmung und den Gewebeschutz zu fördern. ACE2 wird reichlich in der Lunge exprimiert und ist die Eingangstür für viele Viren wie Influenza A, coV-1 und -2. Eine Herunterregulierung der ACE2-Aktivität führt zu einem Ang II-Überschuss mit einer Stimulation des AngI-Rezeptors (AT1R) und einer Erhöhung der Lungengefäßpermeabilität, was sich negativ auf die Prognose des Influenzavirus H7N9 auswirkt. Mehr als 85 % des pulmonalen ACE2 wird in der apikalen Membran von alveolären Epithelzellen vom Typ II (AECII) exprimiert, die sich in den distalen Lufträumen der Lunge an der Grenzfläche zwischen Alveolar und Kapillarbarriere befinden. Hier setzt coV-2 an und induziert SARS (COVID-19+). AECII regulieren die Permeabilität der Alveolar-Kapillar-Barriere. Diese produzieren spezifische Proteine ​​(SP-D oder Surfactant-Protein D und CC-16 oder Clara-Cell-Protein), die in den Blutkreislauf freigesetzt werden, wenn die Alveolar-Kapillar-Schranke hyperpermeablen wird und diagnostische und prognostische biologische Marker sind.

Das Apelin/APJ-System könnte durch Wechselwirkung mit dem Renin-Angiotensin-System (ras) und dem Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) ein schützender Weg sein. Das apelin/APJ-System ist dafür bekannt, Herz-Kreislauf-Funktionen zu schützen und zu optimieren. Die Apeline und der Rezeptor APJ wirken unabhängig vom catecholaminergen System und bilden mit einer inodilatatorischen Aktivität eine Gegenregulationsantwort auf den vasopressinergen Weg. Das apelin/APJ wird größtenteils in der Lunge exprimiert und ist an der Reduktion von Lungenentzündungen beteiligt. Apelin-13 stabilisiert die Mitochondrienfunktion, reduziert die Membranpermeabilität, verhindert Apoptose und stimuliert die AECII-Proliferation. Das Apelin/APJ reagiert auf Hypoxie wie bei SARS oder ARDS mit einem Anstieg des Apelinspiegels im Blut. Apeline sind Substrate für das ras-System und Kallikrein/Kinin, die Abbauenzyme wie ACE2 produzieren. Trotzdem können Apeline eine verminderte Aktivität von ACE2 umkehren und die Überproduktion von Ang II und die AT1R-Stimulation regulieren, was zu einer Erhöhung der Lungengefäßpermeabilität und Lungenödem führt. APJ ist auch in der Lage, AT1R durch transallosterische Kombination zu hemmen. APJ ist ein Co-Rezeptor für das Immunschwächevirus von Menschen und Affen, und die Apeline blockieren ihren Eintritt. Die Nähe zwischen ACE2 und APJ auf AECII-Membranen und ihr Internalisierungs-/Abbaumanagement in Bezug auf die Apelin-Isoform führten zu der Frage nach ihrer Wechselwirkung und dem Zusammenhang mit ihrer pulmonalen Schutzaktivität.

Hypothese: Das apelin/APJ-System ist am Schutz der von COVID-19 betroffenen Lunge beteiligt, indem es mit der SARS-coV-2-Eingangstür interagiert: das Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) und das Renin-Angiotensin-System (ras ). Erhöhte systemische Spiegel von Apelinen und ACE2-Aktivität sind mit weniger kritischen Formen von COVID-19 verbunden und durch weniger pulmonale Hyperpermeabilität und Entzündung gekennzeichnet.

Ziele: Hauptsächlich: Bei COVID-19+-Patienten das grundlegende Wissen über 1) Apeline und verwandte Systeme (ras und Abbauenzyme, davon ACE2) phänodynamisches Profil im Blutstrom, 2) pulmonales Hyperpermeabilitätsprofil durch Biomarker-Bewertung i) Vergleich von SARS mit geringerer Atemwegsverletzung durch COVID-19 und mit nicht-COVID-19-ARDS und akuter Atemwegserkrankung ohne ARDS. Sekundär: Herstellung von Verknüpfungen zwischen grundlegenden und progressiven klinischen Daten (Datenerfassungssystem APEL-COVID).

Methoden: Beobachtende Pilotstudie einer prospektiven Kohorte, die in den 36 Stunden nach der Aufnahme erwachsene Patienten rekrutierte, die wegen einer symptomatischen akuten Atemwegserkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Gruppen: 1) COVID+, SARS, MV+ (mechanische Beatmung) oder nicht, mit mehr als 6 l/min – 40 % FiO2 für einen SpO2 von mehr als 90 % für mehr als 24 Stunden (n = 30); 2) COVID+, nicht SARS, MV-, mit weniger als 6 l/min – 40 % FiO2 für einen SpO2 von mehr als 90 % für mehr als 24 Stunden (n = 30); 3) COVID-, ARDS, MV+, mit mehr als 6 l/min – 40 % FiO2 für einen SpO2 von mehr als 90 % für mehr als 24 Stunden (n = 30); 4) COVID-, nicht ARDS, MV-, mit weniger als 6 l/min – 40 % FiO2 für einen SpO2 von mehr als 90 % für mehr als 24 Stunden (n = 30). Angesichts der Auswirkungen des durch die mechanische Beatmung erzeugten Drucks auf epitheliale biologische Marker werden 2 Untergruppen von 10 Kontrollpatienten, die aus nicht respiratorischen Gründen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, post hoc gebildet, wobei Geschlecht und Alter mit den oben genannten Gruppen übereinstimmen. Die COVID+-Nicht-SARS-Patienten sind respiratorisch symptomatisch, mit oder ohne Lungeninfiltrate und benötigen weniger als 6 l/min – 40 % FiO2 an O2 für einen SpO2 von mehr als 90 % und werden auf den Etagen der Pneumologie oder Inneren Medizin oder auf der Intensivstation stationär behandelt Einheiten. Die Auswahl der ARDS-Patienten erfolgt in direkter Form (z. Lungenentzündung, Aspiration) und den nach Berliner Definition festgelegten Parametern des Oxygenierungsindexes.