Apelin; ACE2 en biomarkers van alveolaire capillaire permeabiliteit in SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

COVID-19 treft patiënten via de toegangsweg: de luchtwegen en de diepe long. 20 tot 30% van de symptomatische volwassen patiënten die in of buiten de intensive care-afdeling in het ziekenhuis worden opgenomen, vertonen ademnood met grote veranderingen in de oxygenatie-index. Dat syndroom wordt specifiek aangeduid als ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 ontwikkelt zich 2 weken na het begin van de symptomen, met terugkerende koorts, voortschrijdende kortademigheid en een sterftecijfer van 10 tot 50%. Bij SARS-coV-2: 1) zijn radiologische longinfiltraten meer perifeer en 2) dominantie van hyperinflammatie (cytokinestorm, waarvan de interleukine-6 ​​IL-6) en hyperpermeabiliteit van de alveolaire-capillaire barrière wordt waargenomen, 3) ter vergelijking voor een traditionele (niet-COVID) ARDS is de gegenereerde hypoxie uitzonderlijk ernstig en geassocieerd met een pulmonaire compliantie die in meer dan 70% van de gevallen schaars afneemt.

Het Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) is een transmembraan carboxypeptidase van het renine-angiotensinesysteem (ras) dat betrokken is bij cardiovasculaire homeostase. ACE2 reguleert de pro-inflammatoire hypertensieve ACE1/Angiotensine II (Ang II) tegen. ACE2 zet Ang II om in Ang1-7 om vasodilatatie, ontstekingsremmende en weefselbescherming te bevorderen. ACE2 komt overvloedig tot expressie in de longen en is de toegangspoort voor veel virussen zoals influenza A, coV-1 en -2. Een downregulatie van ACE2-activiteit leidt tot Ang II-exces, met een stimulatie van de AngI-receptor (AT1R) en een toename van de pulmonale vasculaire permeabiliteit, wat een negatieve invloed heeft op de prognose van het influenzavirus H7N9. Meer dan 85% van de pulmonale ACE2 komt tot expressie in het apicale membraan van alveolaire epitheelcel type II (AECII) die zich in de distale luchtruimten van de longen bevinden bij de alveolaire-capillaire barrière-interface. Dit is waar de coV-2 de SARS (COVID-19+) opzet en induceert. AECII reguleren de permeabiliteit van de alveolaire-capillaire barrière. Die produceren specifieke eiwitten (SP-D of surfactant proteïne D, en CC-16 of Clara Cell proteïne) die vrijkomen in de bloedbaan wanneer de alveolaire-capillaire barrière hyperpermeabel wordt en zijn diagnostische en prognostische biologische markers.

Het apelin/APJ-systeem zou een beschermende manier kunnen zijn door interactie met het renine-angiotensinesysteem (ras) en Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2). Het apelin/APJ-systeem staat erom bekend de cardiovasculaire functies te beschermen en te optimaliseren. De apelines en receptor APJ werken onafhankelijk van het catecholaminerge systeem en vormen een tegenregulerend antwoord op de vasopressinerge manier met een indilatoractiviteit. De apelin/APJ komt grotendeels tot expressie in de longen en is betrokken bij de vermindering van longontsteking. Apelin-13 stabiliseert de mitochondriale functie, vermindert de membraanpermeabiliteit, voorkomt apoptose en stimuleert AECII-proliferatie. De apelin/APJ reageert op hypoxie zoals bij SARS of ARDS met een verhoging van de apelinenspiegels in het bloed. Apelinen zijn substraten voor het ras-systeem en kallikreïne/kinine die afbraakenzymen zoals ACE2 produceren. Desondanks kunnen apelins een verminderde activiteit van ACE2 omkeren en de overproductie van Ang II en de AT1R-stimulatie reguleren, wat leidt tot een toename van de pulmonale vasculaire permeabiliteit en longoedeem. APJ kan AT1R ook remmen door trans-allosterische combinatie. APJ is een co-receptor voor het humane en apenimmunodeficiëntievirus, en de apelins blokkeren hun ingang. De nabijheid tussen ACE2 en APJ op AECII-membranen en hun beheer van internalisatie/afbraak in termen van de apelins-isovorm leidde tot de vraag naar hun interactie en de link met hun pulmonale beschermende activiteit.

Hypothese: Het apelin/APJ-systeem is betrokken bij de bescherming van de door COVID-19 aangetaste long door interactie met de SARS-coV-2 toegangsdeur: het Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) en het renine-angiotensinesysteem (ras ). Verhoogde systemische niveaus van apelines en ACE2-activiteit worden in verband gebracht met minder kritieke vormen van COVID-19 en worden gekenmerkt door minder pulmonale hyperpermeabiliteit en ontsteking.

Doelen: Hoofddoel: Bij COVID-19+-patiënten de basiskennis vaststellen van 1) apelines en verwante systemen (ras en afbraakenzymen, waaronder ACE2) fenodynamisch profiel in de bloedbaan, 2) pulmonale hyperpermeabiliteitsprofiel door biomarkerbeoordeling i) vergelijking van SARS versus minder COVID-19 ademhalingsletsel, en met niet-COVID-19 ARDS en niet-ARDS acute ademhalingsaandoening. Secundair: Koppelingen opzetten tussen basis- en progressieve klinische gegevens (gegevensverzamelingssysteem APEL-COVID).

Methoden: Observationele pilootstudie van een prospectieve cohortrekrutering in de 36 uur na opname volwassen patiënten opgenomen in het ziekenhuis voor een symptomatische acute luchtwegaandoening. Groepen: 1) COVID+, SARS, MV+ (mechanische ventilatie) of niet, met meer dan 6L/min-40% FiO2 voor een SpO2 van meer dan 90% gedurende meer dan 24 uur (n=30); 2) COVID+, niet-SARS, MV-, met minder dan 6L/min-40% FiO2 voor een SpO2 van meer dan 90% gedurende meer dan 24 uur (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, met meer dan 6L/min-40% FiO2 voor een SpO2 van meer dan 90% gedurende meer dan 24 uur (n=30); 4) COVID-, non ARDS, MV-, met minder dan 6L/min-40% FiO2 voor een SpO2 van meer dan 90% gedurende meer dan 24 uur (n=30). Gezien de effecten van de druk die wordt gegenereerd door mechanische ventilatie op epitheliale biologische markers, zullen 2 subgroepen van 10 controlepatiënten die om niet-respiratoire redenen in het ziekenhuis zijn opgenomen, post hoc worden samengesteld met geslacht en leeftijd die overeenkomen met de bovenstaande groepen. De patiënten COVID+ niet-SARS zullen ademhalingssymptomen zijn, met of zonder longinfiltraten en hebben O2 minder dan 6L/min nodig - 40% FiO2 voor een SpO2 van meer dan 90% en worden in het ziekenhuis opgenomen op verdiepingen van de longafdeling of interne geneeskunde of op de intensive cares eenheden. De ARDS-patiënten worden geselecteerd in de directe vorm (bijv. longontsteking, aspiratie) en de oxygenatie-indexparameters vastgesteld door de definitie van Berlijn.