Apélin ; ACE2 et biomarqueurs de la perméabilité alvéolaire-capillaire dans le SRAS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

Le COVID-19 affecte les patients par sa voie d'entrée : les voies respiratoires et les poumons profonds. 20 à 30 % des patients adultes symptomatiques hospitalisés en réanimation ou hors réanimation présentent une détresse respiratoire avec des altérations importantes de l'indice d'oxygénation. Ce syndrome est spécifiquement désigné coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-coV-2). Le SRAS-coV-2 se développe 2 semaines après le début des symptômes, avec une fièvre récurrente, une dyspnée évolutive et un taux de mortalité de 10 à 50 %. Dans le SRAS-coV-2 : 1) les infiltrats pulmonaires radiologiques sont plus périphériques et 2) on observe une dominance d'hyperinflammation (tempête de cytokines, dont l'interleukine-6 ​​IL-6) et d'hyperperméabilité de la barrière alvéolo-capillaire, 3) en comparaison à un SDRA traditionnel (non COVID), l'hypoxie générée est exceptionnellement sévère et associée à une compliance pulmonaire peu réduite dans plus de 70% des cas.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ACE2) est une carboxypeptidase transmembranaire du système rénine-angiotensine (ras) impliquée dans l'homéostasie cardiovasculaire. L'ACE2 contre-régule l'hypertenseur pro-inflammatoire ACE1/Angiotensin II (Ang II). ACE2 convertit Ang II en Ang1-7 pour favoriser la vasodilatation, l'anti-inflammation et la protection tissulaire. L'ACE2 s'exprime abondamment dans les poumons et est la porte d'entrée de nombreux virus comme la grippe A, coV-1 et -2. Une régulation à la baisse de l'activité ACE2 conduit à un excès d'Ang II, avec une stimulation du récepteur AngI (AT1R) et une augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire, impactant négativement le pronostic du virus de la grippe H7N9. Plus de 85% de l'ACE2 pulmonaire est exprimé dans la membrane apicale des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AECII) qui sont situées dans les espaces aériens distaux pulmonaires à l'interface de la barrière alvéolaire-capillaire. C'est là que le coV-2 s'installe et induit le SRAS (COVID-19+). Les AECII régulent la perméabilité de la barrière alvéolo-capillaire. Celles-ci produisent des protéines spécifiques (SP-D ou surfactant protein D, et CC-16 ou Clara Cell protein) qui sont libérées dans le sang lorsque la barrière alvéolo-capillaire devient hyperperméable et sont des marqueurs biologiques diagnostiques et pronostiques.

Le système apéline/APJ pourrait être un moyen protecteur en interagissant avec le système rénine-angiotensine (ras) et l'enzyme de conversion de l'angiotensine I 2 (ACE2). Le système apeline/APJ est reconnu pour protéger et optimiser les fonctions cardiovasculaires. Les apélines et le récepteur APJ fonctionnent indépendamment du système catécholaminergique et constituent une réponse contre-régulatrice à la voie vasopressinergique avec une activité inodilatatrice. L'apeline/APJ est largement exprimée dans le poumon et est impliquée dans la réduction de l'inflammation pulmonaire. L'apelin-13 stabilise la fonction mitochondriale, réduit la perméabilité membranaire, prévient l'apoptose et stimule la prolifération des AECII. L'apeline/APJ est réactive à l'hypoxie comme dans le SRAS ou le SDRA avec une augmentation des taux sanguins d'apelines. Les apélines sont des substrats pour le système ras et la kallikréine/kinine qui produisent des enzymes de dégradation comme ACE2. Malgré cela, les apélines peuvent inverser une activité réduite d'ACE2 et réguler la surproduction d'Ang II et la stimulation AT1R qui conduisent à une augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire et à un œdème pulmonaire. APJ est également capable d'inhiber AT1R par combinaison trans-allostérique. L'APJ est un co-récepteur du virus de l'immunodéficience humaine et simienne, et les apélines bloquent leur entrée. La proximité entre ACE2 et APJ sur les membranes AECII et leur gestion de l'internalisation/dégradation en terme d'isoforme des apélines conduit à s'interroger sur leur interaction et le lien avec leur activité protectrice pulmonaire.

Hypothèse : Le système apeline/APJ est impliqué dans la protection du poumon affecté par le COVID-19 en interagissant avec la porte d'entrée du SRAS-coV-2 : l'angiotensine I Converting Enzyme 2 (ACE2) et le système rénine-angiotensine (ras ). Des niveaux systémiques élevés d'apelines et d'activité ACE2 sont associés à des formes moins critiques de COVID-19 et caractérisés par moins d'hyperperméabilité et d'inflammation pulmonaires.

Objectifs : Principaux : Chez les patients COVID-19+, établir les connaissances de base sur 1) les apélines et les systèmes associés (ras et enzymes de dégradation, dont ACE2) le profil phénodynamique dans la circulation sanguine, 2) le profil d'hyperperméabilité pulmonaire par l'évaluation de biomarqueurs i) comparaison du SRAS par rapport aux lésions respiratoires COVID-19 moindres, et avec les affections respiratoires aiguës non COVID-19 ARDS et non ARDS. Secondaire : Établir des liens entre les données cliniques de base et progressives (système de collecte de données APEL-COVID).

Méthodes : Étude pilote observationnelle d'une cohorte prospective recrutant dans les 36 heures suivant l'admission des patients adultes hospitalisés pour une maladie respiratoire aiguë symptomatique. Groupes : 1) COVID+, SRAS, MV+ (ventilation mécanique) ou non, avec plus de 6L/min-40% de FiO2 pour une SpO2 supérieure à 90% depuis plus de 24h (n=30) ; 2) COVID+, non SARS, MV-, avec moins de 6L/min-40% de FiO2 pour une SpO2 supérieure à 90% depuis plus de 24h (n=30) ; 3) COVID-, ARDS, MV+, avec plus de 6L/min-40% de FiO2 pour une SpO2 à plus de 90% depuis plus de 24h (n=30) ; 4) COVID-, non ARDS, MV-, avec moins de 6L/min-40% de FiO2 pour une SpO2 supérieure à 90% depuis plus de 24h (n=30). Compte tenu des effets de la pression générée par la ventilation mécanique sur les marqueurs biologiques épithéliaux, 2 sous-groupes de 10 patients témoins hospitalisés pour des raisons non respiratoires seront constitués post hoc en appariement sexe-âge aux groupes ci-dessus. Les patients COVID+ non SRAS seront symptomatiques respiratoires, avec ou sans infiltrats pulmonaires et besoins en O2 inférieurs à 6L/min-40% FiO2 pour une SpO2 supérieure à 90% et hospitalisés sur les étages de pneumologie ou médecine interne ou en réanimation unités. Les patients SDRA seront sélectionnés sous la forme directe (ex. pneumonie, aspiration) et les paramètres de l'indice d'oxygénation établis selon la définition de Berlin.