Apelina; ACE2 e Biomarcadores de Permeabilidade Alveolar-capilar em SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

O COVID-19 afeta os pacientes por sua via de entrada: as vias aéreas e o pulmão profundo. 20 a 30% dos pacientes adultos sintomáticos internados ou não em unidade de terapia intensiva apresentam desconforto respiratório com alterações importantes no índice de oxigenação. Essa síndrome é especificamente designada síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-coV-2). O SARS-coV-2 desenvolve-se 2 semanas após o início dos sintomas, com febre recorrente, dispneia progressiva e taxa de mortalidade de 10 a 50%. Na SARS-coV-2: 1) os infiltrados pulmonares radiológicos são mais periféricos e 2) observa-se predominância de hiperinflamação (tempestade de citocinas, das quais a interleucina-6 IL-6) e hiperpermeabilidade da barreira alvéolo-capilar, 3) em comparação a uma SDRA tradicional (não COVID), a hipóxia gerada é excepcionalmente grave e associada a uma diminuição da complacência pulmonar esparsamente em mais de 70% dos casos.

A Enzima Conversora de Angiotensina I 2 (ACE2) é uma carboxipeptidase transmembrana do sistema renina-angiotensina (ras) implicada na homeostase cardiovascular. A ECA2 contra-regula a ECA1 hipertensiva pró-inflamatória/Angiotensina II (Ang II). A ACE2 converte Ang II em Ang1-7 para promover vasodilatação, anti-inflamatória e proteção tissular. O ACE2 é expresso abundantemente no pulmão e é a porta de entrada para muitos vírus como o influenza A, coV-1 e -2. A diminuição da atividade da ECA2 leva ao excesso de Ang II, com estimulação do receptor AngI (AT1R) e aumento da permeabilidade vascular pulmonar, impactando negativamente no prognóstico do vírus influenza H7N9. Mais de 85% da ECA2 pulmonar é expressa na membrana apical das células epiteliais alveolares tipo II (AECII) que estão localizadas nos espaços aéreos distais do pulmão na interface da barreira alvéolo-capilar. É aqui que o coV-2 se instala e induz o SARS (COVID-19+). AECII regulam a permeabilidade da barreira alvéolo-capilar. Estas produzem proteínas específicas (SP-D ou proteína surfactante D, e CC-16 ou proteína Clara Cell) que são liberadas na corrente sanguínea quando a barreira alvéolo-capilar se torna hiperpermeável e são marcadores biológicos diagnósticos e prognósticos.

O sistema apelina/APJ poderia ser uma forma protetora ao interagir com o sistema renina-angiotensina (ras) e a Enzima Conversora 2 da Angiotensina I (ACE2). O sistema apelina/APJ é reconhecido por proteger e otimizar as funções cardiovasculares. As apelinas e o receptor APJ atuam independentemente do sistema catecolaminérgico e constituem uma resposta contrarreguladora à via vasopressinérgica com atividade inodilatadora. A apelina/APJ é amplamente expressa no pulmão e está envolvida na redução da inflamação pulmonar. Apelina-13 estabiliza a função mitocondrial, reduz a permeabilidade da membrana, previne a apoptose e estimula a proliferação de AECII. A apelina/APJ é reativa à hipóxia como na SARS ou ARDS com um aumento dos níveis de apelinas no sangue. As apelinas são substratos para o sistema ras e calicreína/cinina que produzem enzimas de degradação como ACE2. Apesar disso, as apelinas podem reverter uma diminuição da atividade da ECA2 e regular a superprodução de Ang II e a estimulação do AT1R que levam a um aumento da permeabilidade vascular pulmonar e edema pulmonar. APJ também é capaz de inibir AT1R por combinação trans-alostérica. APJ é um co-receptor para o vírus da imunodeficiência humana e símia, e as apelinas bloqueiam sua entrada. A proximidade entre ACE2 e APJ nas membranas AECII e a gestão da sua internalização/degradação ao nível da isoforma das apelinas leva à indagação da sua interação e ligação com a sua atividade protetora pulmonar.

Hipótese: O sistema apelina/APJ está envolvido na proteção do pulmão afetado pelo COVID-19 ao interagir com a porta de entrada do SARS-coV-2: a Enzima Conversora de Angiotensina I 2 (ACE2) e o sistema renina-angiotensina (ras ). Níveis sistêmicos elevados de apelinas e atividade da ECA2 estão associados a formas menos críticas de COVID-19 e caracterizados por menos hiperpermeabilidade pulmonar e inflamação.

Objetivos: Principal: Em pacientes com COVID-19+, estabelecer o conhecimento básico de 1) apelinas e sistemas relacionados (ras e enzimas de degradação, das quais ACE2) perfil fenodinâmico na corrente sanguínea, 2) perfil de hiperpermeabilidade pulmonar por avaliação de biomarcadores i) comparação de SARS versus menor lesão respiratória por COVID-19 e com condição respiratória aguda não SDRA e SDRA não COVID-19. Secundário: Estabelecer ligações entre dados clínicos básicos e progressivos (sistema de recolha de dados APEL-COVID).

Métodos: Estudo piloto observacional de uma coorte prospectiva recrutando nas 36 horas após a admissão pacientes adultos hospitalizados por uma doença respiratória aguda sintomática. Grupos: 1) COVID+, SARS, MV+ (ventilação mecânica) ou não, com mais de 6L/min-40% FiO2 para SpO2 maior que 90% por mais de 24h (n=30); 2) COVID+, não SARS, MV-, com menos de 6L/min-40% FiO2 para um SpO2 superior a 90% por mais de 24h (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, com mais de 6L/min-40% FiO2 para SpO2 maior que 90% por mais de 24h (n=30); 4) COVID-, não SDRA, MV-, com menos de 6L/min-40% FiO2 para um SpO2 maior que 90% por mais de 24 horas (n=30). Dados os efeitos da pressão gerada pela ventilação mecânica nos marcadores biológicos epiteliais, 2 subgrupos de 10 pacientes controles internados por razões não respiratórias serão constituídos post hoc com sexo e idade correspondentes aos grupos acima. Os pacientes COVID+ não SARS serão sintomáticos respiratórios, com ou sem infiltrados pulmonares e necessidades em O2 menor que 6L/min-40% FiO2 para SpO2 maior que 90% e internados em andares de pneumologia ou clínica médica ou nos cuidados intensivos unidades. Os pacientes com SDRA serão selecionados de forma direta (ex. pneumonia, aspiração) e os parâmetros do índice de oxigenação estabelecidos pela definição de Berlim.