Apelin; ACE2 ja alveolaaristen kapillaarien läpäisevyyden biomarkkerit SARS-cov-2:ssa (COVID-19). (APEL-COVID)

COVID-19 vaikuttaa potilaisiin sisääntuloreittillään: hengitysteihin ja syvään keuhkoihin. 20–30 %:lla oireellisista aikuispotilaista, jotka joutuvat sairaalaan teho-osastolle tai sieltä pois, esiintyy hengitysvaikeuksia, joihin liittyy merkittäviä hapetusindeksin muutoksia. Tämä oireyhtymä on nimenomaisesti nimetty vakavaksi akuutiksi hengitystieoireyhtymäksi koronavirus 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 kehittyy 2 viikkoa oireiden alkamisen jälkeen, ja siihen liittyy toistuva kuume, etenevä hengenahdistus ja 10–50 prosentin kuolleisuus. SARS-coV-2:ssa: 1) radiologiset keuhkoinfiltraatit ovat perifeerisempiä ja 2) hyperinflammatorinen (sytokiinimyrsky, josta interleukiini-6 IL-6) ja keuhkorakkuloiden kapillaariesteen yliläpäisevyys havaitaan, 3) verrattuna perinteiselle (ei COVID) ARDS:lle synnytetty hypoksia on poikkeuksellisen vakavaa ja liittyy keuhkomyöntyvyyteen harvoin yli 70 %:ssa tapauksista.

Angiotensiini I:tä konvertoiva entsyymi 2 (ACE2) on reniini-angiotensiinijärjestelmän (ras) transmembraaninen karboksipeptidaasi, joka liittyy kardiovaskulaariseen homeostaasiin. ACE2 säätelee vastasäätelyä proinflammatorista hypertensiivistä ACE1/angiotensiini II:ta (Ang II). ACE2 muuntaa Ang II:n Ang1-7:ksi edistääkseen vasodilataatiota, tulehdusta ja kudosten suojaamista. ACE2:ta ilmentyy runsaasti keuhkoissa ja se on sisäänkäynti monille viruksille, kuten influenssa A, coV-1 ja -2. ACE2-aktiivisuuden väheneminen johtaa Ang II -ylimäärään, AngI-reseptorin (AT1R) stimulaatioon ja keuhkojen verisuonten läpäisevyyden lisääntymiseen, mikä vaikuttaa negatiivisesti influenssaviruksen H7N9 ennusteeseen. Yli 85 % keuhkojen ACE2:sta ekspressoituu tyypin II keuhkorakkuloiden epiteelisolujen (AECII) apikaalisessa kalvossa, joka sijaitsee keuhkojen distaalisissa ilmatiloissa keuhkorakkuloiden ja kapillaarien välisessä rajapinnassa. Täällä coV-2 sai alkunsa ja indusoi SARSin (COVID-19+). AECII säätelee alveoli-kapillaariesteen läpäisevyyttä. Ne tuottavat spesifisiä proteiineja (SP-D tai pinta-aktiivinen proteiini D ja CC-16 tai Clara Cell -proteiini), jotka vapautuvat verenkiertoon, kun keuhkorakkulaari-kapillaarieste tulee hyperläpäiseväksi, ja ovat diagnostisia ja prognostisia biologisia markkereita.

Apelin/APJ-järjestelmä voisi olla suojaava tapa olla vuorovaikutuksessa reniini-angiotensiinijärjestelmän (ras) ja angiotensiini I:tä konvertoivan entsyymin 2:n (ACE2) kanssa. Apelin/APJ-järjestelmän tunnustetaan suojaavan ja optimoivan sydän- ja verisuonitoimintoja. Apeliinit ja APJ-reseptori toimivat riippumattomasti katekoliminergisestä järjestelmästä ja muodostavat vastasäätelyvasteen vasopressinergiselle tielle inodilaattoriaktiivisella vaikutuksella. Apelin/APJ ilmentyy suurelta osin keuhkoissa ja se on osallisena keuhkotulehduksen vähentämisessä. Apelin-13 stabiloi mitokondrioiden toimintaa, vähentää kalvon läpäisevyyttä, estää apoptoosia ja stimuloi AECII-proliferaatiota. Apeliin/APJ reagoi hypoksiaan, kuten SARS- tai ARDS-tautiin, ja veren apeliinitaso nousee. Apeliinit ovat ras-järjestelmän ja kallikreiinin/kiniinin substraatteja, jotka tuottavat hajoamisentsyymejä, kuten ACE2:ta. Tästä huolimatta apeliinit voivat kumota ACE2:n vähentyneen aktiivisuuden ja säädellä Ang II:n ylituotantoa ja AT1R-stimulaatiota, mikä lisää keuhkojen verisuonten läpäisevyyttä ja keuhkopöhöä. APJ pystyy myös estämään AT1R:n transallosteerisella yhdistelmällä. APJ on ihmisen ja apinan immuunikatoviruksen rinnakkaisreseptori, ja apeliinit estävät niiden pääsyn sisään. ACE2:n ja APJ:n läheisyys AECII-kalvoilla ja niiden sisäistämisen/hajoamisen hallinta apeliinien isoformin suhteen johtivat kyselyyn niiden vuorovaikutuksesta ja yhteydestä niiden keuhkoja suojaavaan aktiivisuuteen.

Hypoteesi: Apelin/APJ-järjestelmä osallistuu COVID-19:n vaikutuksen alaisen keuhkojen suojaamiseen toimimalla vuorovaikutuksessa SARS-coV-2-sisäänkäynnin oven kanssa: angiotensiini I:tä konvertoiva entsyymi 2 (ACE2) ja reniini-angiotensiinijärjestelmä (ras). ). Kohonneet systeemiset apeliinitasot ja ACE2-aktiivisuus liittyvät COVID-19:n vähemmän kriittisiin muotoihin, ja niille on ominaista pienempi keuhkojen hyperpermeabiliteetti ja tulehdus.

Tavoitteet: Pääasiallinen: COVID-19+-potilailla perustaa perustiedot 1) apeliineista ja niihin liittyvistä systeemeistä (ras ja hajoamisentsyymit, joista ACE2) fenodynaamisesta profiilista verenkierrossa, 2) keuhkojen hyperpermeabiliteettiprofiilista biomarkkerin arvioinnilla i) SARS:n ja vähäisemmän COVID-19-hengitysvamman sekä muiden kuin COVID-19-ARDS- ja ei-ARDS-akuuttien hengityssairauksien vertailu. Toissijainen: Luodaan linkkejä perus- ja progressiivisen kliinisen tiedon välille (tiedonkeruujärjestelmä APEL-COVID).

Menetelmät: Havaintopilottitutkimus mahdollisesta kohortista, joka rekrytoi 36 tunnin aikana vastaanottoon tulon jälkeen aikuispotilaista, jotka on viety sairaalaan oireisen akuutin hengitystiesairauden vuoksi. Ryhmät: 1) COVID+, SARS, MV+ (mekaaninen ilmanvaihto) tai ei, yli 6 l/min - 40 % FiO2:ta SpO2:lle yli 90 % yli 24 tunnin ajan (n=30); 2) COVID+, ei SARS, MV-, alle 6 l/min - 40 % FiO2:ta SpO2:lle yli 90 % yli 24 tunnin ajan (n = 30); 3) COVID-, ARDS, MV+, yli 6 l/min - 40 % FiO2:ta SpO2:lle yli 90 % yli 24 tunnin ajan (n = 30); 4) COVID-, ei ARDS, MV-, alle 6L/min-40 % FiO2:ta SpO2:lle yli 90 % yli 24 tunnin ajan (n=30). Ottaen huomioon mekaanisen ventilaation aiheuttaman paineen vaikutukset epiteelin biologisiin markkereihin, 2 alaryhmää, joissa on 10 kontrollipotilasta, jotka joutuvat sairaalaan ei-hengityssyistä, muodostetaan post hoc ja sukupuolen ikä vastaa yllä mainittuja ryhmiä. COVID+ non SARS -potilaat ovat hengitystieoireita, keuhkoinfiltraatioita tai ilman ja tarvitsevat O2:ta alle 6 l/min - 40 % FiO2:ta SpO2:lle yli 90 %, ja he joutuvat sairaalaan keuhko- tai sisätautien kerrokseen tai tehohoitoon. yksiköitä. ARDS-potilaat valitaan suorassa muodossa (esim. keuhkokuume, aspiraatio) ja Berliinin määritelmän mukaiset hapetusindeksiparametrit.