Apelin; ACE2 és az alveoláris kapilláris permeabilitás biomarkerei a SARS-cov-2-ben (COVID-19). (APEL-COVID)

A COVID-19 a bejutási módja szerint érinti a betegeket: a légutakat és a mély tüdőt. Az intenzív osztályon vagy onnan kórházba került, tünetmentes felnőtt betegek 20-30%-a légzési distresszt mutat jelentős oxigenizációs index változással. Ezt a szindrómát kifejezetten súlyos akut légúti szindróma coronavirus 2-nek (SARS-coV-2) nevezik. A SARS-coV-2 2 héttel a tünetek megjelenése után alakul ki, visszatérő lázzal, előrehaladó nehézlégzéssel és 10-50%-os halálozási rátával. A SARS-coV-2-ben: 1) a radiológiai tüdőinfiltrátumok perifériásabbak és 2) a hiperinflammáció (citokinvihar, amelyből az interleukin-6 IL-6) és az alveoláris-kapilláris gát hiperpermeabilitása figyelhető meg, 3) ehhez képest. a hagyományos (nem COVID) ARDS-hez képest a keletkezett hipoxia rendkívül súlyos, és az esetek több mint 70%-ában ritkán csökken a pulmonális megfelelőséghez.

Az angiotenzin I konvertáló enzim 2 (ACE2) a renin-angiotenzin rendszer (ras) transzmembrán karboxipeptidáza, amely szerepet játszik a kardiovaszkuláris homeosztázisban. Az ACE2 ellenszabályozza a proinflammatorikus hipertóniás ACE1/Angiotenzin II (Ang II) hatást. Az ACE2 átalakítja az Ang II-t Ang1-7-be, hogy elősegítse az értágítást, gyulladáscsökkentő és szövetvédelmet. Az ACE2 bőségesen expresszálódik a tüdőben, és számos vírus, például az influenza A, coV-1 és -2 bejárati kapuja. Az ACE2 aktivitás leszabályozása Ang II-többlethez vezet, az AngI receptor (AT1R) stimulálásával és a pulmonalis vaszkuláris permeabilitás növekedésével, ami negatívan befolyásolja a H7N9 influenzavírus prognózisát. A pulmonális ACE2 több mint 85%-a a II-es típusú alveoláris epiteliális sejt (AECII) apikális membránjában expresszálódik, amelyek a tüdő disztális légtereiben találhatók az alveoláris-kapilláris gát határfelületén. Ez az a hely, ahol a coV-2 létrehozza és indukálja a SARS-t (COVID-19+). Az AECII szabályozza az alveoláris-kapilláris gát permeabilitását. Ezek specifikus fehérjéket termelnek (SP-D vagy felületaktív protein D és CC-16 vagy Clara Cell fehérje), amelyek akkor szabadulnak fel a véráramba, amikor az alveoláris-kapilláris gát hiperpermeábilissá válik, és diagnosztikai és prognosztikai biológiai markerek.

Az apelin/APJ rendszer védekező módszer lehet, mivel kölcsönhatásba lép a renin-angiotenzin rendszerrel (ras) és az angiotenzin I konvertáló enzimmel 2 (ACE2). Az apelin/APJ rendszerről ismert, hogy védi és optimalizálja a szív- és érrendszeri funkciókat. Az apelinek és az APJ receptor a katekolaminerg rendszertől függetlenül működnek, és inodilatátor aktivitással ellenregulációs választ alkotnak a vazopresszinerg útra. Az apelin/APJ nagyrészt a tüdőben expresszálódik, és részt vesz a tüdőgyulladás csökkentésében. Az Apelin-13 stabilizálja a mitokondriális funkciót, csökkenti a membrán permeabilitását, megakadályozza az apoptózist és serkenti az AECII proliferációt. Az apelin/APJ reaktív a hipoxiára, mint például a SARS vagy az ARDS esetén, a vér apelinszintjének növekedésével. Az apelinek a ras rendszer és a kallikrein/kinin szubsztrátjai, amelyek olyan lebontó enzimeket termelnek, mint az ACE2. Ennek ellenére az apelinek meg tudják fordítani az ACE2 csökkent aktivitását, és szabályozzák az Ang II túltermelését és az AT1R stimulációt, ami a pulmonalis vaszkuláris permeabilitás növekedéséhez és a tüdőödémához vezet. Az APJ transzalloszterikus kombinációval is képes gátolni az AT1R-t. Az APJ a humán és majom immunhiány vírus társreceptora, és az apelinek blokkolják a bejutást. Az ACE2 és az APJ közötti közelség az AECII membránokon, valamint az apelinek izoformájának internalizációja/lebomlása kölcsönhatásuk és tüdővédő aktivitásukkal való kapcsolatuk kérdéséhez vezet.

Hipotézis: Az apelin/APJ rendszer részt vesz a COVID-19 által érintett tüdő védelmében azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a SARS-coV-2 bejárati ajtóval: az angiotenzin I konvertáló enzim 2-vel (ACE2) és a renin-angiotenzin rendszerrel (ras) ). Az apelinek és az ACE2 aktivitásának emelkedett szisztémás szintje a COVID-19 kevésbé kritikus formáihoz kapcsolódik, és a pulmonális hiperpermeabilitás és gyulladás csökkenése jellemzi.

Célok: Fő: COVID-19+ betegekben 1) apelinek és a kapcsolódó rendszerek (ras és degradációs enzimek, ebből ACE2) fenodinamikai profiljának alapismereteinek megalapozása a véráramban, 2) pulmonalis hiperpermeabilitási profil biomarkeres értékelésével i) a SARS és az enyhébb COVID-19 légúti sérülés, valamint a nem COVID-19 ARDS és nem ARDS akut légúti állapot összehasonlítása. Másodlagos: Kapcsolatok létrehozása az alapvető és a progresszív klinikai adatok között (APEL-COVID adatgyűjtő rendszer).

Módszerek: Megfigyeléses kísérleti vizsgálat egy leendő kohorsz toborzásán a felvételt követő 36 órában, tünetekkel járó akut légúti betegség miatt kórházba került felnőtt betegeknél. Csoportok: 1) COVID+, SARS, MV+ (mechanikus lélegeztetés) vagy nem, több mint 6 l/perc - 40% FiO2 egy SpO2 esetén több mint 90% több mint 24 órán keresztül (n=30); 2) COVID+, nem SARS, MV-, kevesebb mint 6 l/perc - 40% FiO2 SpO2 esetén több mint 90% több mint 24 órán keresztül (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, több mint 6 l/perc – 40% FiO2 egy SpO2 esetén több mint 90% több mint 24 órán keresztül (n=30); 4) COVID-, nem ARDS, MV-, kevesebb, mint 6L/perc-40% FiO2-val SpO2 esetén több mint 90% több mint 24 órán keresztül (n=30). Tekintettel a gépi lélegeztetés által generált nyomásnak az epiteliális biológiai markerekre gyakorolt ​​hatásaira, a nem légzési okok miatt kórházba került, 10 fős kontrollbetegből 2 alcsoportot hozunk létre post hoc, a fenti csoportok nemének megfelelő korrel. A COVID+ non SARS-ben szenvedő betegek légúti tünetekkel járnak, tüdőbeszűrődéssel vagy anélkül, és oxigénigényük kevesebb, mint 6 l/perc, és 40% FiO2-igényük SpO2 esetén több mint 90%, és kórházba kerülnek a pulmonológiai vagy a belgyógyászati ​​osztályon vagy az intenzív osztályon. egységek. Az ARDS betegek kiválasztása közvetlen formában történik (pl. tüdőgyulladás, aspiráció) és a berlini definíció által megállapított oxigenizációs index paraméterei.