Apelin; ACE2 och biomarkörer för alveolär-kapillär permeabilitet i SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

Covid-19 påverkar patienter genom sin ingångsväg: luftvägarna och den djupa lungan. 20 till 30 % av symtomatiska vuxna patienter som är inlagda på eller utanför intensivvårdsavdelningen uppvisar andnöd med stora förändringar i syresättningsindex. Det syndromet betecknas specifikt för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 utvecklas 2 veckor efter att symtomen börjar, med återkommande feber, fortskridande dyspné och en dödlighet på 10 till 50 %. I SARS-coV-2: 1) radiologiska lunginfiltrat är mer perifera och 2) dominans av hyperinflammation (cytokinstorm, varav interleukin-6 IL-6) och hyperpermeabilitet av alveolär-kapillärbarriären observeras, 3) i jämförelse till en traditionell (icke-covid) ARDS, är hypoxi som genereras exceptionellt allvarlig och associerad med en lungkompliance sparsamt minska i mer än 70% av fallen.

Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) är ett transmembrant karboxipeptidas från renin-angiotensinsystemet (ras) som är inblandat i kardiovaskulär homeostas. ACE2 motreglerar det proinflammatoriska hypertensiva ACE1/Angiotensin II (Ang II). ACE2 omvandlar Ang II i Ang1-7 för att främja vasodilatation, antiinflammation och vävnadsskydd. ACE2 uttrycks rikligt i lungorna och är ingångsdörren för många virus som influensa A, coV-1 och -2. En nedreglering av ACE2-aktivitet leder till Ang II-överskott, med en stimulering av AngI-receptorn (AT1R) och en ökning av pulmonell vaskulär permeabilitet, vilket negativt påverkar prognosen för influensaviruset H7N9. Mer än 85 % av pulmonell ACE2 uttrycks i apikala membran av alveolär epitelcell typ II (AECII) som är belägna i lungens distala luftutrymmen vid gränsytan mellan alveolär-kapillärbarriären. Det är här coV-2 sätter upp och inducerar SARS (COVID-19+). AECII reglerar permeabiliteten för alveolär-kapillärbarriären. De producerar specifika proteiner (SP-D eller ytaktivt protein D, och CC-16 eller Clara Cell-protein) som frisätts i blodomloppet när den alveolära-kapillärbarriären blir hyperpermeabel och är diagnostiska och prognostiska biologiska markörer.

Apelin/APJ-systemet skulle kunna vara ett skyddande sätt genom att interagera med renin-angiotensinsystemet (ras) och Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2). Apelin/APJ-systemet är känt för att skydda och optimera kardiovaskulära funktioner. Apelinerna och receptorn APJ fungerar oberoende av det katekolaminerga systemet och utgör ett motreglerande svar på det vasopressinerga sättet med en inodilaterande aktivitet. Apelinet/APJ uttrycks till stor del i lungan och är involverat i minskningen av lunginflammation. Apelin-13 stabiliserar mitokondriernas funktion, minskar membranpermeabiliteten, förhindrar apoptos och stimulerar AECII-proliferation. Apelin/APJ reagerar på hypoxi som vid SARS eller ARDS med en ökning av apelinnivåerna i blodet. Apeliner är substrat för ras-systemet och kallikrein/kinin som producerar nedbrytningsenzymer som ACE2. Trots detta kan apeliner vända en minskad aktivitet av ACE2 och reglera överproduktionen av Ang II och AT1R-stimuleringen vilket leder till en ökad lungvaskulär permeabilitet och lungödem. APJ kan också hämma AT1R genom trans-allosterisk kombination. APJ är en co-receptor för humant och simian immunbristvirus, och apelinerna blockerar deras inträde. Närheten mellan ACE2 och APJ på AECII-membran och deras internalisering/nedbrytningshantering i termer av apelins isoform leder till frågan om deras interaktion och kopplingen till deras lungskyddande aktivitet.

Hypotes: Apelin/APJ-systemet är involverat i skyddet av lungan som påverkas av covid-19 genom att interagera med SARS-coV-2-ingångsdörren: Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) och renin-angiotensin-systemet (ras ). Förhöjda systemiska nivåer av apelin och ACE2-aktivitet är associerade med mindre kritiska former av COVID-19 och kännetecknas av mindre pulmonell hyperpermeabilitet och inflammation.

Mål: Huvudsakliga: Hos COVID-19+ patienter, att etablera grundläggande kunskap om 1) apeliner och relaterade system (ras och nedbrytningsenzymer, varav ACE2) fenodynamisk profil i blodomloppet, 2) pulmonell hyperpermeabilitetsprofil genom biomarkörens bedömning i) jämförelse av SARS vs. mindre COVID-19 andningsskada, och med icke-COVID-19 ARDS och icke ARDS akut andningssjukdom. Sekundärt: Att skapa länkar mellan grundläggande och progressiva kliniska data (datainsamlingssystem APEL-COVID).

Metoder: Observationspilotstudie av en prospektiv kohort som rekryterar inom 36 timmar efter intagningen av vuxna patienter inlagda på sjukhus för en symtomatisk akut luftvägssjukdom. Grupper: 1) COVID+, SARS, MV+ (mekanisk ventilation) eller inte, med mer än 6L/min-40 % FiO2 för en SpO2 mer än 90 % i mer än 24 timmar (n=30); 2) COVID+, icke SARS, MV-, med mindre än 6L/min-40 % FiO2 för en SpO2 mer än 90 % i mer än 24 timmar (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, med mer än 6L/min-40 % FiO2 för en SpO2 mer än 90 % i mer än 24 timmar (n=30); 4) COVID-, icke ARDS, MV-, med mindre än 6L/min-40 % FiO2 för en SpO2 mer än 90 % i mer än 24 timmar (n=30). Med tanke på effekterna av trycket som genereras av mekanisk ventilation på epiteliala biologiska markörer, kommer 2 undergrupper av 10 kontroller patienter inlagda på sjukhus av icke-andningsskäl att konstitueras post hoc med könsåldersmatchning till ovanstående grupper. Patienterna COVID+ icke SARS kommer att vara andningssymptomatiska, med eller utan lunginfiltrat och behöver i O2 mindre än 6L/min-40% FiO2 för en SpO2 mer än 90% och inlagda på sjukhus på våningarna i pulmonologi eller internmedicin eller på intensivvården enheter. ARDS-patienterna kommer att väljas i direkt form (t.ex. lunginflammation, aspiration) och syresättningsindexparametrarna som fastställts av Berlins definition.