Apelin; ACE2 i biomarkery przepuszczalności pęcherzyków i naczyń włosowatych w SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

COVID-19 atakuje pacjentów drogą wejścia: przez drogi oddechowe i głębokie płuca. U 20 do 30% dorosłych pacjentów z objawami, którzy są hospitalizowani na oddziale intensywnej terapii lub poza nim, występuje niewydolność oddechowa z dużymi zmianami wskaźnika natlenienia. Zespół ten jest specjalnie nazwany koronawirusem zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 rozwija się 2 tygodnie po wystąpieniu objawów, z nawracającą gorączką, postępującą dusznością i śmiertelnością od 10 do 50%. W SARS-coV-2: 1) nacieki radiologiczne w płucach są bardziej obwodowe i 2) obserwuje się dominację hiperzapalenia (burzy cytokinowej, w tym interleukiny-6 IL-6) i hiperprzepuszczalności bariery pęcherzykowo-włośniczkowej, 3) w porównaniu w porównaniu z tradycyjnym ARDS (nie COVID), generowane niedotlenienie jest wyjątkowo ciężkie i związane z podatnością płuc rzadko zmniejsza się w ponad 70% przypadków.

Enzym konwertujący angiotensynę I 2 (ACE2) jest przezbłonową karboksypeptydazą układu renina-angiotensyna (ras) zaangażowaną w homeostazę sercowo-naczyniową. ACE2 przeciwdziała regulacji prozapalnej nadciśnieniowej ACE1/Angiotensyny II (Ang II). ACE2 przekształca Ang II w Ang1-7, aby promować rozszerzenie naczyń, działanie przeciwzapalne i ochronę tkanek. ACE2 jest obficie wyrażany w płucach i jest bramą wejściową dla wielu wirusów, takich jak grypa A, coV-1 i -2. Zmniejszenie aktywności ACE2 prowadzi do nadmiaru Ang II, ze stymulacją receptora AngI (AT1R) i wzrostem przepuszczalności naczyń płucnych, co negatywnie wpływa na rokowanie wirusa grypy H7N9. Ponad 85% płucnego ACE2 ulega ekspresji w wierzchołkowej błonie komórek nabłonka pęcherzyków płucnych typu II (AECII), które znajdują się w dystalnych przestrzeniach powietrznych płuc na granicy bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. To tutaj CoV-2 ustawia się i indukuje SARS (COVID-19+). AECII regulują przepuszczalność bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Produkują one specyficzne białka (SP-D czyli białko powierzchniowo czynne D i CC-16 czyli białko Clara Cell), które są uwalniane do krwioobiegu, gdy bariera pęcherzykowo-włośniczkowa staje się hiperprzepuszczalna i są diagnostycznymi i prognostycznymi markerami biologicznymi.

Układ apelina/APJ mógłby działać ochronnie poprzez interakcję z układem renina-angiotensyna (ras) i enzymem konwertującym angiotensynę I 2 (ACE2). Uznaje się, że system apelin/APJ chroni i optymalizuje funkcje sercowo-naczyniowe. Apeliny i receptor APJ działają niezależnie od układu katecholaminergicznego i stanowią przeciwregulacyjną odpowiedź na drogę wazopresynergiczną o działaniu inodilującym. Apelina/APJ ulega znacznej ekspresji w płucach i bierze udział w zmniejszaniu stanu zapalnego płuc. Apelina-13 stabilizuje funkcję mitochondriów, zmniejsza przepuszczalność błon, zapobiega apoptozie i stymuluje proliferację AECII. Apelina/APJ reaguje na niedotlenienie jak w SARS czy ARDS ze wzrostem poziomu apelin we krwi. Apeliny są substratami dla układu ras i kalikreiny/kininy, które wytwarzają enzymy degradacyjne, takie jak ACE2. Mimo to apeliny mogą odwracać zmniejszoną aktywność ACE2 i regulować nadprodukcję Ang II oraz stymulację AT1R, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności naczyń płucnych i obrzęku płuc. APJ jest również w stanie hamować AT1R przez trans-allosteryczną kombinację. APJ jest współreceptorem ludzkiego i małpiego wirusa niedoboru odporności, a apeliny blokują ich wejście. Bliskość ACE2 i APJ na błonach AECII oraz zarządzanie ich internalizacją/degradacją w odniesieniu do izoformy apelin prowadzi do pytania o ich interakcję i związek z ich aktywnością ochronną płuc.

Hipoteza: Układ apelina/APJ bierze udział w ochronie płuc dotkniętych przez COVID-19 poprzez interakcję z drzwiami wejściowymi SARS-coV-2: Enzymem Konwertującym Angiotensynę I 2 (ACE2) i układem renina-angiotensyna (ras ). Podwyższone ogólnoustrojowe poziomy apelin i aktywności ACE2 są związane z mniej krytycznymi postaciami COVID-19 i charakteryzują się mniejszą nadmierną przepuszczalnością płuc i stanem zapalnym.

Cele: Główne: U pacjentów z COVID-19+ ustalenie podstawowej wiedzy na temat 1) profilu fenodynamicznego apelin i układów pokrewnych (ras i enzymów degradacyjnych, w tym ACE2) w krwioobiegu, 2) profilu hiperprzepuszczalności płuc na podstawie oceny biomarkerów i) porównanie SARS z mniejszym uszkodzeniem dróg oddechowych wywołanym przez COVID-19 oraz z ARDS niezwiązanym z COVID-19 i ostrym stanem układu oddechowego niezwiązanym z ARDS. Drugorzędne: ustanowienie powiązań między podstawowymi i progresywnymi danymi klinicznymi (system gromadzenia danych APEL-COVID).

Metody: Obserwacyjne badanie pilotażowe prospektywnej kohorty rekrutującej się w ciągu 36 godzin po przyjęciu dorosłych pacjentów hospitalizowanych z powodu objawowej ostrej choroby układu oddechowego. Grupy: 1) COVID+, SARS, MV+ (wentylacja mechaniczna) lub nie, z ponad 6 l/min-40% FiO2 dla SpO2 powyżej 90% przez ponad 24 godziny (n=30); 2) COVID+, bez SARS, MV-, z mniej niż 6 l/min-40% FiO2 dla SpO2 powyżej 90% przez ponad 24 godziny (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, z ponad 6 l/min – 40% FiO2 dla SpO2 powyżej 90% przez ponad 24 godziny (n=30); 4) COVID-, bez ARDS, MV-, z mniej niż 6 l/min-40% FiO2 dla SpO2 powyżej 90% przez ponad 24 godziny (n=30). Biorąc pod uwagę wpływ ciśnienia generowanego przez wentylację mechaniczną na nabłonkowe markery biologiczne, 2 podgrupy po 10 kontrolnych pacjentów hospitalizowanych z przyczyn innych niż oddechowe zostaną utworzone post hoc z dopasowaniem płci i wieku do powyższych grup. Pacjenci z COVID+ bez SARS będą mieli objawy ze strony układu oddechowego, z naciekami w płucach lub bez, i będą potrzebować O2 poniżej 6 l/min-40% FiO2 dla SpO2 powyżej 90% i będą hospitalizowani na oddziałach pulmonologii lub chorób wewnętrznych lub na oddziałach intensywnej terapii jednostki. Pacjenci z ARDS będą wybierani w formie bezpośredniej (np. zapalenie płuc, zachłystowe) oraz wskaźniki natlenienia określone przez definicję berlińską.