Apelin; ACE2 e biomarcatori di permeabilità alveolare-capillare in SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

Il COVID-19 colpisce i pazienti attraverso la sua via d'ingresso: le vie aeree e il polmone profondo. Dal 20 al 30% dei pazienti adulti sintomatici che sono ricoverati all'interno o all'esterno dell'unità di terapia intensiva presentano distress respiratorio con importanti alterazioni dell'indice di ossigenazione. Tale sindrome è specificamente designata sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 si sviluppa 2 settimane dopo l'inizio dei sintomi, con febbre ricorrente, dispnea progressiva e un tasso di mortalità dal 10 al 50%. Nella SARS-coV-2: 1) gli infiltrati polmonari radiologici sono più periferici e 2) si osserva predominanza di iperinfiammazione (tempesta di citochine, di cui l'interleuchina-6 IL-6) e iperpermeabilità della barriera alveolo-capillare, 3) in confronto a una ARDS tradizionale (non COVID), l'ipossia generata è eccezionalmente grave e associata a una compliance polmonare scarsamente ridotta in oltre il 70% dei casi.

L'enzima 2 di conversione dell'angiotensina I (ACE2) è una carbossipeptidasi transmembrana del sistema renina-angiotensina (ras) implicato nell'omeostasi cardiovascolare. L'ACE2 contro-regola l'ipertensivo proinfiammatorio ACE1/Angiotensina II (Ang II). ACE2 converte Ang II in Ang1-7 per promuovere vasodilatazione, anti-infiammazione e protezione tissutale. L'ACE2 è espresso abbondantemente nei polmoni ed è la porta d'ingresso per molti virus come l'influenza A, coV-1 e -2. Una downregulation dell'attività ACE2 porta ad un eccesso di Ang II, con una stimolazione del recettore AngI (AT1R) e un aumento della permeabilità vascolare polmonare, con un impatto negativo sulla prognosi del virus influenzale H7N9. Più dell'85% dell'ACE2 polmonare è espresso nella membrana apicale delle cellule epiteliali alveolari di tipo II (AECII) che si trovano negli spazi aerei distali del polmone all'interfaccia della barriera alveolare-capillare. È qui che il coV-2 si insedia e induce la SARS (COVID-19+). Gli AECII regolano la permeabilità della barriera alveolo-capillare. Questi producono proteine ​​specifiche (SP-D o proteina tensioattiva D, e CC-16 o proteina Clara Cell) che vengono rilasciate nel flusso sanguigno quando la barriera alveolo-capillare diventa iperpermeabile e sono marcatori biologici diagnostici e prognostici.

Il sistema apelin/APJ potrebbe essere un modo protettivo interagendo con il sistema renina-angiotensina (ras) e l'enzima di conversione 2 dell'angiotensina I (ACE2). Il sistema apelin/APJ è riconosciuto per proteggere e ottimizzare le funzioni cardiovascolari. Le apeline e il recettore APJ operano indipendentemente dal sistema catecolaminergico e costituiscono una risposta controregolatoria alla via vasopressinergica con attività inodilatatrice. L'apelina/APJ è largamente espressa nel polmone ed è coinvolta nella riduzione dell'infiammazione polmonare. Apelin-13 stabilizza la funzione mitocondriale, riduce la permeabilità della membrana, previene l'apoptosi e stimola la proliferazione di AECII. L'apelina/APJ è reattiva all'ipossia come nella SARS o nell'ARDS con un aumento dei livelli di apelina nel sangue. Le apeline sono substrati per il sistema ras e la callicreina/chinina che producono enzimi di degradazione come ACE2. Nonostante ciò, le apeline possono invertire una ridotta attività di ACE2 e regolare la sovrapproduzione di Ang II e la stimolazione di AT1R che portano ad un aumento della permeabilità vascolare polmonare e dell'edema polmonare. APJ è anche in grado di inibire AT1R mediante combinazione trans-allosterica. L'APJ è un co-recettore per il virus dell'immunodeficienza umana e delle scimmie e le apeline ne bloccano l'ingresso. La vicinanza tra ACE2 e APJ sulle membrane AECII e la loro gestione dell'internalizzazione/degradazione in termini di isoforma apelins portano alla domanda della loro interazione e del legame con la loro attività protettiva polmonare.

Ipotesi: il sistema apelin/APJ è coinvolto nella protezione del polmone affetto da COVID-19 interagendo con la porta di ingresso della SARS-coV-2: l'enzima di conversione dell'angiotensina I 2 (ACE2) e il sistema renina-angiotensina (ras ). Livelli sistemici elevati di apeline e attività ACE2 sono associati a forme meno critiche di COVID-19 e caratterizzate da minore iperpermeabilità polmonare e infiammazione.

Obiettivi: Principale: Nei pazienti COVID-19+, stabilire la conoscenza di base di 1) apelins e sistemi correlati (ras ed enzimi di degradazione, di cui ACE2) profilo fenodinamico nel flusso sanguigno, 2) profilo di iperpermeabilità polmonare mediante valutazione del biomarcatore i) confronto tra SARS e danno respiratorio minore da COVID-19 e con ARDS non COVID-19 e condizione respiratoria acuta non ARDS. Secondario: creare collegamenti tra dati clinici di base e progressivi (sistema di raccolta dati APEL-COVID).

Metodi: Studio pilota osservazionale di una coorte prospettica reclutando nelle 36 ore successive al ricovero pazienti adulti ricoverati per malattia respiratoria acuta sintomatica. Gruppi: 1) COVID+, SARS, MV+ (ventilazione meccanica) o meno, con più di 6L/min-40% di FiO2 per una SpO2 superiore al 90% per più di 24 ore (n=30); 2) COVID+, non SARS, MV-, con meno di 6L/min-40% di FiO2 per una SpO2 superiore al 90% per più di 24 ore (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, con più di 6L/min-40% di FiO2 per una SpO2 superiore al 90% per più di 24 ore (n=30); 4) COVID-, non ARDS, MV-, con meno di 6L/min-40% di FiO2 per una SpO2 superiore al 90% per più di 24 ore (n=30). Dati gli effetti della pressione generata dalla ventilazione meccanica sui marcatori biologici epiteliali, verranno costituiti post hoc 2 sottogruppi di 10 pazienti di controllo ricoverati per motivi non respiratori con corrispondenza sesso-età ai suddetti gruppi. I pazienti COVID+ non SARS saranno sintomatici respiratori, con o senza infiltrati polmonari e bisogni in O2 inferiori a 6L/min-40% FiO2 per una SpO2 superiore al 90% e ricoverati ai piani di pneumologia o medicina interna o nelle terapie intensive unità. I pazienti ARDS saranno selezionati in forma diretta (es. polmonite, aspirazione) e i parametri dell'indice di ossigenazione stabiliti dalla definizione di Berlino.