Apelin; ACE2 og biomarkører for alveolær-kapillær permeabilitet i SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

COVID-19 påvirker patienter ved sin indgangsvej: luftvejene og den dybe lunge. 20 til 30 % af symptomatiske voksne patienter, som er indlagt på eller uden for intensivafdelingen, udviser åndedrætsbesvær med store ændringer i iltningsindekset. Dette syndrom er specifikt betegnet som alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 udvikler sig 2 uger efter symptomerne starter, med tilbagevendende feber, fremadskridende dyspnø og en dødelighed på 10 til 50 %. I SARS-coV-2: 1) radiologiske pulmonale infiltrater er mere perifere og 2) dominans af hyperinflammation (cytokinstorm, hvoraf interleukin-6 IL-6) og hyperpermeabilitet af alveolær-kapillærbarrieren observeres, 3) i sammenligning til en traditionel (ikke-COVID) ARDS er den genererede hypoxi usædvanlig alvorlig og forbundet med en lungekompliance, der er sparsomt reduceret i mere end 70 % af tilfældene.

Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) er en transmembran carboxypeptidase af renin-angiotensin systemet (ras), der er impliceret i kardiovaskulær homeostase. ACE2 modregulerer det proinflammatoriske hypertensive ACE1/Angiotensin II (Ang II). ACE2 omdanner Ang II i Ang1-7 for at fremme vasodilatation, anti-inflammation og vævsbeskyttelse. ACE2 udtrykkes rigeligt i lungerne og er indgangsdøren for mange virus som influenza A, coV-1 og -2. En nedregulering af ACE2-aktivitet fører til Ang II-overskud med en stimulering af AngI-receptoren (AT1R) og en stigning i pulmonal vaskulær permeabilitet, hvilket påvirker prognosen for influenzavirus H7N9 negativt. Mere end 85 % af pulmonal ACE2 udtrykkes i den apikale membran af alveolær epitelcelle type II (AECII), som er placeret i lungernes distale luftrum ved grænsefladen mellem alveolær-kapillærbarrieren. Det er her, coV-2 opsætter og inducerer SARS (COVID-19+). AECII regulerer den alveolære-kapillære barriere-permeabilitet. Disse producerer specifikke proteiner (SP-D eller overfladeaktivt protein D og CC-16 eller Clara Cell protein), som frigives i blodbanen, når den alveolære-kapillære barriere bliver hyperpermeabel og er diagnostiske og prognostiske biologiske markører.

Apelin/APJ-systemet kunne være en beskyttende måde ved at interagere med renin-angiotensin-systemet (ras) og Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2). Apelin/APJ-systemet er anerkendt for at beskytte og optimere kardiovaskulære funktioner. Apelinerne og receptoren APJ fungerer uafhængigt af det katekolaminerge system og udgør en modregulerende reaktion på den vasopressinerge måde med en inodilatorisk aktivitet. Apelin/APJ udtrykkes stort set i lungen og er involveret i reduktionen af ​​lungebetændelse. Apelin-13 stabiliserer mitokondriefunktionen, reducerer membranpermeabilitet, forhindrer apoptose og stimulerer AECII-proliferation. Apelin/APJ er reaktivt over for hypoxi som ved SARS eller ARDS med en stigning i blodets apelinniveauer. Apeliner er substrater for ras-systemet og kallikrein/kinin, som producerer nedbrydningsenzymer som ACE2. På trods af dette kan apeliner vende en nedsat aktivitet af ACE2 og regulere overproduktionen af ​​Ang II og AT1R-stimuleringen, hvilket fører til en øget pulmonal vaskulær permeabilitet og lungeødem. APJ er også i stand til at hæmme AT1R ved trans-allosterisk kombination. APJ er en co-receptor for den humane og abe immundefekt virus, og apelinerne blokerer deres adgang. Nærheden mellem ACE2 og APJ på AECII-membraner og deres internalisering/nedbrydningshåndtering i form af apelins isoform fører til spørgsmålet om deres interaktion og forbindelsen med deres pulmonale beskyttende aktivitet.

Hypotese: Apelin/APJ-systemet er involveret i beskyttelsen af ​​lungerne påvirket af COVID-19 ved at interagere med SARS-coV-2-indgangsdøren: Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) og renin-angiotensin-systemet (ras ). Forhøjede systemiske niveauer af apeliner og ACE2-aktivitet er forbundet med mindre kritiske former for COVID-19 og karakteriseret ved mindre pulmonal hyperpermeabilitet og inflammation.

Mål: Hovedmål: Hos COVID-19+ patienter, at etablere den grundlæggende viden om 1) apeliner og relaterede systemer (ras og nedbrydningsenzymer, heraf ACE2) fænodynamisk profil i blodbanen, 2) pulmonal hyperpermeabilitetsprofil ved biomarkørs vurdering i) sammenligning af SARS vs. mindre COVID-19 respiratorisk skade og med ikke COVID-19 ARDS og ikke ARDS akut respiratorisk tilstand. Sekundært: At oprette forbindelser mellem grundlæggende og progressive kliniske data (dataindsamlingssystem APEL-COVID).

Metoder: Observationspilotstudie af en prospektiv kohorte, der rekrutterer i de 36 timer efter indlæggelsen af ​​voksne patienter indlagt på hospitalet for en symptomatisk akut luftvejssygdom. Grupper: 1) COVID+, SARS, MV+ (mekanisk ventilation) eller ej, med mere end 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mere end 90 % i mere end 24 timer (n=30); 2) COVID+, ikke SARS, MV-, med mindre end 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mere end 90 % i mere end 24 timer (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, med mere end 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mere end 90 % i mere end 24 timer (n=30); 4) COVID-, ikke ARDS, MV-, med mindre end 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mere end 90 % i mere end 24 timer (n=30). I betragtning af virkningerne af det tryk, der genereres af mekanisk ventilation på epiteliale biologiske markører, vil 2 undergrupper af 10 kontrolpatienter, der er indlagt på hospital af ikke-respiratoriske årsager, blive konstitueret post hoc med kønsaldersmatchning til ovennævnte grupper. Patienterne COVID+ ikke SARS vil være respiratoriske symptomatiske, med eller uden lungeinfiltrater og behov for O2 mindre end 6L/min-40% FiO2 for en SpO2 mere end 90% og indlagt på etager i lungemedicin eller intern medicin eller på intensivafdelinger enheder. ARDS-patienterne vil blive udvalgt i den direkte form (f.eks. lungebetændelse, aspiration) og iltningsindeksparametrene fastsat af Berlin-definitionen.