Apelin; ACE2 og biomarkører for alveolær-kapillær permeabilitet i SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

COVID-19 påvirker pasienter ved sin inngangsvei: luftveiene og de dype lungene. 20 til 30 % av symptomatiske voksne pasienter som er innlagt på eller utenfor intensivavdelingen, viser pustebesvær med store endringer i oksygeneringsindeksen. Dette syndromet er spesifikt kalt alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 utvikler seg 2 uker etter at symptomene starter, med tilbakevendende feber, progredierende dyspné og en dødelighet på 10 til 50 %. I SARS-coV-2: 1) radiologiske lungeinfiltrater er mer perifere og 2) dominans av hyperinflammasjon (cytokinstorm, hvorav interleukin-6 IL-6) og hyperpermeabilitet av alveolær-kapillærbarrieren er observert, 3) i sammenligning. til en tradisjonell (ikke-covid) ARDS, er hypoksien som genereres usedvanlig alvorlig og assosiert med en pulmonal compliance som er sparsomt redusert i mer enn 70 % av tilfellene.

Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) er en transmembran karboksypeptidase av renin-angiotensin-systemet (ras) involvert i kardiovaskulær homeostase. ACE2 motregulerer det proinflammatoriske hypertensive ACE1/Angiotensin II (Ang II). ACE2 konverterer Ang II i Ang1-7 for å fremme vasodilatasjon, anti-inflammasjon og vevsbeskyttelse. ACE2 uttrykkes rikelig i lungene og er inngangsdøren for mange virus som influensa A, coV-1 og -2. En nedregulering av ACE2-aktivitet fører til Ang II-overskudd, med en stimulering av AngI-reseptoren (AT1R) og en økning av lungevaskulær permeabilitet, noe som påvirker prognosen for influensaviruset H7N9 negativt. Mer enn 85 % av lunge-ACE2 kommer til uttrykk i apikale membraner av alveolær epitelcelle type II (AECII) som er lokalisert i lungens distale luftrom ved grensesnittet mellom alveolær-kapillærbarrieren. Det er her coV-2 setter opp og induserer SARS (COVID-19+). AECII regulerer permeabiliteten for alveolær-kapillærbarrieren. De produserer spesifikke proteiner (SP-D eller overflateaktivt protein D, og ​​CC-16 eller Clara Cell protein) som frigjøres i blodet når den alveolære-kapillære barrieren blir hyperpermeabel og er diagnostiske og prognostiske biologiske markører.

Apelin/APJ-systemet kan være en beskyttende måte ved å samhandle med renin-angiotensin-systemet (ras) og angiotensin I-konverterende enzym 2 (ACE2). Apelin/APJ-systemet er anerkjent for å beskytte og optimere kardiovaskulære funksjoner. Apelinene og reseptoren APJ fungerer uavhengig av det katekolaminerge systemet og utgjør en motregulatorisk respons på den vasopressinerge måten med en inodilatorisk aktivitet. Apelin/APJ uttrykkes i stor grad i lungen og er involvert i reduksjon av lungebetennelse. Apelin-13 stabiliserer mitokondriefunksjonen, reduserer membranpermeabilitet, forhindrer apoptose og stimulerer AECII-spredning. Apelin/APJ er reaktivt overfor hypoksi som ved SARS eller ARDS med en økning i blodapelinnivået. Apeliner er substrater for ras-systemet og kallikrein/kinin som produserer nedbrytningsenzymer som ACE2. Til tross for dette kan apeliner reversere en redusert aktivitet av ACE2, og regulere overproduksjonen av Ang II og AT1R-stimuleringen som fører til økt pulmonal vaskulær permeabilitet og lungeødem. APJ er også i stand til å hemme AT1R ved trans-allosterisk kombinasjon. APJ er en co-reseptor for humant og simian immunsviktvirus, og apelinene blokkerer deres inntreden. Nærheten mellom ACE2 og APJ på AECII-membraner og deres internalisering/degraderingshåndtering i form av apelins isoform fører til spørsmålet om deres interaksjon og koblingen med deres lungebeskyttende aktivitet.

Hypotese: Apelin/APJ-systemet er involvert i beskyttelsen av lungene som er påvirket av COVID-19 ved å samhandle med SARS-coV-2-inngangsdøren: Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) og renin-angiotensin-systemet (ras ). Forhøyede systemiske nivåer av apeliner og ACE2-aktivitet er assosiert med mindre kritiske former for COVID-19 og preget av mindre pulmonal hyperpermeabilitet og betennelse.

Mål: Hovedmål: Hos COVID-19+ pasienter, å etablere grunnleggende kunnskap om 1) apeliner og relaterte systemer (ras og nedbrytningsenzymer, hvorav ACE2) fenodynamisk profil i blodet, 2) pulmonal hyperpermeabilitetsprofil ved biomarkørs vurdering i) sammenligning av SARS vs. mindre COVID-19 luftveisskade, og med ikke COVID-19 ARDS og ikke ARDS akutt luftveistilstand. Sekundært: For å sette opp koblinger mellom grunnleggende og progressive kliniske data (datainnsamlingssystem APEL-COVID).

Metoder: Observasjonspilotstudie av en prospektiv kohort som rekrutterer i 36 timer etter innleggelse voksne pasienter innlagt på sykehus for en symptomatisk akutt luftveissykdom. Grupper: 1) COVID+, SARS, MV+ (mekanisk ventilasjon) eller ikke, med mer enn 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mer enn 90 % i mer enn 24 timer (n=30); 2) COVID+, ikke SARS, MV-, med mindre enn 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mer enn 90 % i mer enn 24 timer (n=30); 3) COVID-, ARDS, MV+, med mer enn 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mer enn 90 % i mer enn 24 timer (n=30); 4) COVID-, ikke ARDS, MV-, med mindre enn 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mer enn 90 % i mer enn 24 timer (n=30). Gitt effekten av trykket generert av mekanisk ventilasjon på epiteliale biologiske markører, vil 2 undergrupper av 10 kontrollpasienter som er innlagt på sykehus av ikke-respiratoriske årsaker konstitueres post hoc med kjønnsalderstilpasning til gruppene ovenfor. Pasientene COVID+ ikke SARS vil være respiratoriske symptomatiske, med eller uten lungeinfiltrater og behov for O2 mindre enn 6L/min-40 % FiO2 for en SpO2 mer enn 90 % og innlagt på sykehus i pulmonologiske eller indremedisinske etasjer eller på intensivavdelinger enheter. ARDS-pasientene vil bli valgt i direkte form (f.eks. lungebetennelse, aspirasjon) og oksygeneringsindeksparametrene fastsatt av Berlin-definisjonen.