Apelín; ACE2 y Biomarcadores de Permeabilidad Alveolo-capilar en SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

El COVID-19 afecta a los pacientes por su vía de entrada: las vías respiratorias y el pulmón profundo. Del 20 al 30% de los pacientes adultos sintomáticos que ingresan o salen de la unidad de cuidados intensivos presentan dificultad respiratoria con alteraciones importantes del índice de oxigenación. Ese síndrome se denomina específicamente síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-coV-2). El SARS-coV-2 se desarrolla 2 semanas después del inicio de los síntomas, con fiebre recurrente, disnea progresiva y una tasa de mortalidad del 10 al 50%. En el SARS-coV-2: 1) los infiltrados pulmonares radiológicos son más periféricos y 2) se observa predominio de la hiperinflamación (tormenta de citocinas, de las cuales la interleucina-6 IL-6) e hiperpermeabilidad de la barrera alvéolo-capilar, 3) en comparación a un SDRA tradicional (no COVID), la hipoxia generada es excepcionalmente severa y asociada a una distensibilidad pulmonar escasamente reducida en más del 70% de los casos.

La enzima convertidora de angiotensina I 2 (ACE2) es una carboxipeptidasa transmembrana del sistema renina-angiotensina (ras) implicada en la homeostasis cardiovascular. ACE2 contrarregula la hipertensiva proinflamatoria ACE1/Angiotensina II (Ang II). ACE2 convierte Ang II en Ang1-7 para promover la vasodilatación, la antiinflamación y la protección tisular. ACE2 se expresa abundantemente en el pulmón y es la puerta de entrada para muchos virus como la influenza A, coV-1 y -2. Una regulación a la baja de la actividad de ACE2 conduce a un exceso de Ang II, con una estimulación del receptor de AngI (AT1R) y un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, lo que impacta negativamente en el pronóstico del virus de la influenza H7N9. Más del 85 % de la ACE2 pulmonar se expresa en la membrana apical de las células epiteliales alveolares tipo II (AECII), que se encuentran en los espacios aéreos distales de los pulmones en la interfaz de la barrera alveolar-capilar. Aquí es donde se instala el coV-2 e induce el SARS (COVID-19+). Los AECII regulan la permeabilidad de la barrera alveolo-capilar. Estos producen proteínas específicas (SP-D o proteína D surfactante, y CC-16 o proteína Clara Cell) que se liberan en el torrente sanguíneo cuando la barrera alvéolo-capilar se vuelve hiperpermeable y son marcadores biológicos de diagnóstico y pronóstico.

El sistema apelin/APJ podría ser una forma protectora al interactuar con el sistema renina-angiotensina (ras) y la enzima convertidora de angiotensina I 2 (ACE2). El sistema apelin/APJ es reconocido por proteger y optimizar las funciones cardiovasculares. Las apelinas y el receptor APJ actúan independientemente del sistema catecolaminérgico y constituyen una respuesta contrarreguladora a la vía vasopresinérgica con actividad inodilatadora. La apelina/APJ se expresa en gran medida en el pulmón y está involucrada en la reducción de la inflamación pulmonar. Apelin-13 estabiliza la función mitocondrial, reduce la permeabilidad de la membrana, previene la apoptosis y estimula la proliferación de AECII. La apelina/APJ es reactiva a la hipoxia como en el SARS o ARDS con un aumento de los niveles de apelina en sangre. Las apelinas son sustratos para el sistema ras y la calicreína/cinina que producen enzimas de degradación como ACE2. A pesar de esto, las apelinas pueden revertir una actividad disminuida de ACE2 y regular la sobreproducción de Ang II y la estimulación de AT1R que conducen a un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar y edema pulmonar. APJ también puede inhibir AT1R por combinación trans-alostérica. APJ es un co-receptor para el virus de la inmunodeficiencia humana y simia, y las apelinas bloquean su entrada. La proximidad entre ACE2 y APJ en las membranas de AECII y su gestión de internalización/degradación en términos de la isoforma apelina lleva a cuestionar su interacción y el vínculo con su actividad protectora pulmonar.

Hipótesis: El sistema apelina/APJ está implicado en la protección del pulmón afectado por el COVID-19 al interactuar con la puerta de entrada del SARS-coV-2: la Enzima Convertidora de Angiotensina I 2 (ACE2) y el sistema renina-angiotensina (ras ). Los niveles sistémicos elevados de apelinas y la actividad de ACE2 se asocian a formas menos críticas de COVID-19 y se caracterizan por una menor hiperpermeabilidad e inflamación pulmonar.

Objetivos: Principal: En pacientes con COVID-19+, establecer el conocimiento básico de 1) apelinas y sistemas relacionados (ras y enzimas de degradación, de las cuales ACE2) perfil fenodinámico en el torrente sanguíneo, 2) perfil de hiperpermeabilidad pulmonar mediante evaluación de biomarcadores i) comparación de SARS frente a lesión respiratoria menor por COVID-19, y con SDRA sin COVID-19 y afección respiratoria aguda sin SDRA. Secundario: Establecer vínculos entre datos clínicos básicos y progresivos (sistema de recolección de datos APEL-COVID).

Métodos: Estudio piloto observacional de una cohorte prospectiva que recluta en las 36 horas posteriores al ingreso a pacientes adultos hospitalizados por una enfermedad respiratoria aguda sintomática. Grupos: 1) COVID+, SARS, VM+ (ventilación mecánica) o no, con más de 6L/min-40% FiO2 para una SpO2 mayor al 90% por más de 24hrs (n=30); 2) COVID+, no SARS, VM-, con menos de 6L/min-40% FiO2 para una SpO2 mayor al 90% por más de 24hrs (n=30); 3) COVID-, ARDS, VM+, con más de 6L/min-40% FiO2 para una SpO2 mayor al 90% por más de 24hrs (n=30); 4) COVID-, no ARDS, VM-, con menos de 6L/min-40% FiO2 para una SpO2 mayor al 90% por más de 24hrs (n=30). Dados los efectos de la presión generada por la ventilación mecánica sobre los marcadores biológicos epiteliales, se constituirán post hoc 2 subgrupos de 10 controles de pacientes hospitalizados por causas no respiratorias con correspondencia sexo-edad con los grupos anteriores. Los pacientes COVID+ no SARS serán sintomáticos respiratorios, con o sin infiltrados pulmonares y necesidades en O2 inferiores a 6L/min-40% FiO2 para una SpO2 superior al 90% y hospitalizados en plantas de neumología o medicina interna o en cuidados intensivos unidades. Los pacientes con SDRA serán seleccionados de forma directa (ej. neumonía, aspiración) y los parámetros del índice de oxigenación establecidos por la definición de Berlín.