Апелин; ACE2 и биомаркеры альвеолярно-капиллярной проницаемости при SARS-cov-2 (COVID-19). (APEL-COVID)

COVID-19 поражает пациентов через пути проникновения: дыхательные пути и глубокие отделы легких. От 20 до 30% взрослых пациентов с симптомами, госпитализированных в отделение интенсивной терапии или вне его, имеют респираторный дистресс со значительными изменениями индекса оксигенации. Этот синдром специально обозначен как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-coV-2). SARS-coV-2 развивается через 2 недели после появления симптомов с рецидивирующей лихорадкой, прогрессирующей одышкой и уровнем смертности от 10 до 50%. При SARS-coV-2: 1) рентгенологические легочные инфильтраты более периферические и 2) наблюдается преобладание гипервоспаления (цитокинового шторма, из которых интерлейкин-6 ИЛ-6) и гиперпроницаемость альвеолярно-капиллярного барьера, 3) по сравнению по сравнению с традиционным (не COVID) ОРДС возникающая гипоксия является исключительно тяжелой и связана с редким снижением растяжимости легких более чем в 70% случаев.

Ангиотензин I, превращающий фермент 2 (ACE2), представляет собой трансмембранную карбоксипептидазу ренин-ангиотензиновой системы (ras), участвующую в сердечно-сосудистом гомеостазе. ACE2 противодействует провоспалительному гипертензивному действию ACE1/ангиотензина II (Ang II). ACE2 превращает Ang II в Ang1-7, способствуя расширению сосудов, противовоспалительному действию и защите тканей. ACE2 обильно экспрессируется в легких и является входной дверью для многих вирусов, таких как грипп A, coV-1 и -2. Снижение активности ACE2 приводит к избытку Ang II со стимуляцией рецептора AngI (AT1R) и повышением проницаемости легочных сосудов, что отрицательно влияет на прогноз вируса гриппа H7N9. Более 85% легочного ACE2 экспрессируется в апикальной мембране альвеолярных эпителиальных клеток типа II (AECII), которые расположены в дистальных воздушных пространствах легких на границе альвеолярно-капиллярного барьера. Именно здесь coV-2 создает и вызывает атипичную пневмонию (COVID-19+). AECII регулируют проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера. Они продуцируют специфические белки (SP-D или сурфактантный белок D и СС-16 или белок клеток Клара), которые высвобождаются в кровоток, когда альвеолярно-капиллярный барьер становится гиперпроницаемым, и являются диагностическими и прогностическими биологическими маркерами.

Система апелин/APJ может быть защитным путем, взаимодействуя с ренин-ангиотензиновой системой (ras) и ферментом 2, превращающим ангиотензин I (ACE2). Известно, что система апелин/APJ защищает и оптимизирует сердечно-сосудистые функции. Апелины и рецептор APJ действуют независимо от катехоламинергической системы и представляют собой контррегуляторный ответ на вазопрессинергический путь с инодилататорной активностью. Апелин/APJ в значительной степени экспрессируется в легких и участвует в уменьшении воспаления легких. Апелин-13 стабилизирует функцию митохондрий, снижает проницаемость мембран, предотвращает апоптоз и стимулирует пролиферацию AECII. Апелин / APJ реагирует на гипоксию, как при SARS или ARDS, с повышением уровня апелинов в крови. Апелины являются субстратами для ras-системы и калликреина/кинина, которые продуцируют ферменты деградации, такие как ACE2. Несмотря на это, апелины могут обратить вспять сниженную активность ACE2 и регулировать перепроизводство Ang II и стимуляцию AT1R, что приводит к увеличению проницаемости легочных сосудов и отеку легких. APJ также способен ингибировать AT1R за счет трансаллостерической комбинации. APJ является корецептором вируса иммунодефицита человека и обезьяны, и апелины блокируют их проникновение. Близость между ACE2 и APJ на мембранах AECII и управление их интернализацией/деградацией с точки зрения изоформы апелинов приводит к вопросу об их взаимодействии и связи с их легочной защитной активностью.

Гипотеза: система апелина/APJ участвует в защите легких, пораженных COVID-19, взаимодействуя с входной дверью SARS-coV-2: ферментом 2, превращающим ангиотензин I (ACE2), и ренин-ангиотензиновой системой (ras ). Повышенные системные уровни апелинов и активности ACE2 связаны с менее критическими формами COVID-19 и характеризуются меньшей гиперпроницаемостью легких и воспалением.

Цели: Основная: У пациентов с COVID-19+ установить базовые знания об 1) апелинах и связанных с ними системах (рас и ферменты деградации, из которых ACE2) фенодинамическом профиле в кровотоке, 2) профиле легочной гиперпроницаемости по оценке биомаркеров i) сравнение атипичной пневмонии с легким поражением органов дыхания, вызванным COVID-19, а также с ОРДС без COVID-19 и острым респираторным заболеванием без ОРДС. Вторичный: установить связь между основными и прогрессивными клиническими данными (система сбора данных APEL-COVID).

Методы: Обсервационное пилотное исследование проспективной когорты, набранной в течение 36 часов после поступления взрослых пациентов, госпитализированных по поводу симптоматического острого респираторного заболевания. Группы: 1) COVID+, ОРВИ, МВ+ (ИВЛ) или нет, с более 6 л/мин-40% FiO2 при SpO2 более 90% в течение более 24 часов (n=30); 2) COVID+, не SARS, MV-, менее 6 л/мин – 40% FiO2 при SpO2 более 90% в течение более 24 часов (n=30); 3) COVID-, ОРДС, МВ+, более 6 л/мин – 40% FiO2 при SpO2 более 90% в течение более 24 ч (n=30); 4) COVID-, без ОРДС, МВ-, с менее 6 л/мин – 40% FiO2 при SpO2 более 90% в течение более 24 часов (n=30). Учитывая влияние давления, создаваемого искусственной вентиляцией легких, на эпителиальные биологические маркеры, 2 подгруппы из 10 контрольных пациентов, госпитализированных по причинам, не связанным с респираторными заболеваниями, будут сформированы постфактум с соответствием по полу и возрасту вышеуказанным группам. Пациенты с COVID + без SARS будут иметь респираторные симптомы, с инфильтратами в легких или без них и потребностью в O2 менее 6 л / мин - 40% FiO2 для SpO2 более 90% и будут госпитализированы в отделения пульмонологии или внутренних болезней или в отделения интенсивной терапии. единицы измерения. Пациенты с ОРДС будут выбраны в прямой форме (например, пневмония, аспирация) и параметры индекса оксигенации, установленные по Берлинскому определению.