相同組換え（HR）変異を伴う進行性黒色腫におけるオラパリブとペムブロリズマブの第II相試験
相同組換え（HR）経路遺伝子変異を伴う進行性黒色腫患者におけるペムブロリズマブと組み合わせたオラパリブの第II相試験
調査の概要
詳細な説明
PARP 阻害剤による治療は、DNA 修復経路が欠損しているがん細胞のサブセットを選択的に殺す新たな機会となる可能性があります。 たとえば、生殖細胞系列の BRCA 変異 (gBRCAmut) を持つ患者に発生した腫瘍は、相同組換え DNA 修復経路に欠陥があり、ゲノムの完全性を維持するために NHEJ、alt-NHEJ、および BER にますます依存するようになります。 PARP 阻害剤は alt-NHEJ と BER をブロックし、BRCA 欠損症の腫瘍に、エラーが発生しやすい NHEJ を使用して二重鎖切断を修正するように強制します。 相同組換え DNA 修復遺伝子の非 BRCA 欠損も、PARP 阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を高める可能性があります。 非 gBRCAmut 腫瘍のサブセットにおける抗癌活性の理論的根拠は、それらが gBRCAmut キャリアと一般に「BRCAness」と呼ばれる現象である特徴的な DNA 修復欠陥を共有していることです。 DNA 修復欠陥は、相同組換え DNA 修復経路に対する生殖細胞系または体細胞の変化によって引き起こされる可能性があります。 相同組換えは複雑な経路であり、BRCA1 および BRCA2 以外のいくつかの遺伝子は、相同組換え経路を介して DNA 二本鎖切断を感知または修復するために必要です。 したがって、PARP 阻害剤は、BRCA1 および BRCA2 以外の DNA 修復タンパク質が欠損しているがん細胞に対しても選択的に細胞毒性を示します。
メラノーマでは、遺伝的な HR 変異/変化がかなり一般的です。 レトロスペクティブ データは、皮膚黒色腫のほぼ 20 ～ 30% が、腫瘍内の HR 遺伝子の少なくとも 1 つに変異を持っていることを示しました。 一般的に変更された遺伝子は、ARID1A、FANCA、ATM、BRCA1、ATRX および BRCA2、ATR、BRCA1 および BRIP1 でした。 これらの所見は、転移性メラノーマでは HR 変異/変化が頻繁に観察されることを示しており、進行性メラノーマ患者のかなりの部分で PARP 阻害剤が大きな臨床的価値を持つ可能性があることを示唆しています。 さらに、遡及的データは、HR変異の存在が高TMBおよびチェックポイント免疫療法に対する臨床反応と関連していることも示しました。 したがって、研究者らは、遺伝的相同組換え突然変異/変化を伴う進行性黒色腫患者におけるニラパリブの第II相試験を提案しています。
この臨床試験では、ペムブロリズマブと組み合わせたオラパリブの臨床効果を、相同組換え（HR）経路の遺伝子変異/改変を伴う進行性転移性黒色腫患者における客観的な臨床反応率を評価することによって評価します。 参加しているすべての患者は、病気が進行するか、耐えられない毒性が発生するまで、1日300mgのオラパリブと200mgのペムブロリズマブを3週間ごとに（最大2年間）投与されます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Kevin B Kim, MD
- 電話番号：415-885-8600
- メール：ClinicalResearch@sutterhealth.org
研究場所
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94115
- 募集
- California Pacific Medical Center Research Institute
-
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
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コンタクト：
- Debbie Stroughter
- 電話番号：713-792-7734
- メール：CR_study_registration@mdanderson.org
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -切除不能または転移性ステージIIIまたはIVの黒色腫の組織学的に確認された診断
- ARID1A/B、ARID2、ATM、ATR、BARD1、BRCA1/2、BAP1、BRIP1、CHEK2、FANCA、FANCD2、MRN11A、PALB2、RAD50、RAD51、RAD54Bを含む遺伝的HR変異/改変が必要です
- 疾患は、抗 PD-1 療法に対して難治性または抵抗性でなければならず (抗 PD-1 抗体療法の最終投与後 6 か月以内に疾患が進行したと定義されます)、V600 BRAF 変異の場合、疾患は BRAF 阻害剤療法後に進行する必要があります。または、患者は標準的な治療法に耐えられなかった可能性があります。
- -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っている必要があります。
- -ECOG パフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である必要があります。
- 1レジメンまでの以前の全身細胞毒性療法は許可されています。以前の免疫療法または標的療法レジメンの数に制限はありません。
- -以前の治療によるすべてのAEからグレード1以下またはベースラインまで回復している必要があります。
除外基準:
- 以前にPARP阻害剤で治療された
- -研究治療の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
- -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
- -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去2年以内に積極的な治療が必要でした
- -以前の固形臓器または同種骨髄移植、または固形腫瘍に対する二重臍帯血移植（dUCBT）。
- -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます試験治療の初回投与の少なくとも14日前。
- -過去2年間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があります
- -ステロイドを必要とする単剤PD-1 / PD-L1抗体療法による（非感染性）肺臓炎の病歴がある、または現在の肺臓炎があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オラパリブ + ペムブロリズマブ
このアームは、ARID1A/B、ARID2、ATM、ATR、BARD1、BRCA1/2、BAP1、BRIP1、CHEK2、FANCA、FANCD2、MRN11A、PALB2 の変異/欠失を含む遺伝的 HR 変異/変化を伴う進行性黒色腫の患者を登録します。 、RAD50、RAD51、RAD54B。
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オラパリブ 300 mg BID を毎日
他の名前：
ペムブロリズマブ 200 mg を 3 週間ごとに静注（最大 2 年間）
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的奏効率 (ORR)
時間枠：6ヵ月
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RECIST v1.1を使用した、遺伝的相同組換え（HR）変異/変化を伴う進行性黒色腫患者におけるペムブロリズマブと組み合わせたオラパリブのORR
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：2年
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ペムブロリズマブと組み合わせたオラパリブで治療されている、遺伝的 HR 変異/変化を伴う進行性黒色腫患者の PFS
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2年
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全生存期間 (OS)
時間枠：2年
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オラパリブとペムブロリズマブの併用で治療される、遺伝的 HR 変異/変化を伴う進行性黒色腫患者の OS
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2年
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安全性と忍容性の尺度としての有害事象のある参加者の数
時間枠：2年
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遺伝的相同組換え（HR）変異/変化を伴う進行性黒色腫患者におけるペムブロリズマブと組み合わせたオラパリブの安全性プロファイルの評価
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Kevin B Kim, MD、California Pacific Medical Center Research Institute
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CPMC19-MEL01
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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