Fase II-studie av Olaparib og Pembrolizumab ved avansert melanom med homolog rekombinasjonsmutasjon (HR)

Behandling med PARP-hemmere kan representere en ny mulighet til selektivt å drepe en undergruppe av kreftceller med mangler i DNA-reparasjonsveier. For eksempel har en svulst som oppstår i en pasient med en kimlinje-BRCA-mutasjon (gBRCAmut) en defekt homolog rekombinasjons-DNA-reparasjonsvei og vil i økende grad være avhengig av NHEJ, alt-NHEJ og BER for vedlikehold av genomisk integritet. PARP-hemmere blokkerer alt-NHEJ og BER, og tvinger svulster med BRCA-mangler til å bruke den feilutsatte NHEJ for å fikse dobbelttrådsbrudd. Ikke-BRCA-mangler i homologe rekombinasjons-DNA-reparasjonsgener kan også øke tumorcellefølsomheten overfor PARP-hemmere. Begrunnelsen for antikreftaktivitet i en undergruppe av ikke-gBRCAmut-svulster er at de deler særegne DNA-reparasjonsdefekter med gBRCAmut-bærere, et fenomen bredt beskrevet som "BRCAness". DNA-reparasjonsdefekter kan være forårsaket av kimlinje eller somatiske endringer i den homologe rekombinasjons-DNA-reparasjonsveien. Homolog rekombinasjon er en kompleks vei, og flere gener andre enn BRCA1 og BRCA2 kreves enten for å registrere eller reparere DNA-dobbeltstrengsbrudd via den homologe rekombinasjonsveien. Derfor er PARP-hemmere også selektivt cytotoksiske for kreftceller med mangler i andre DNA-reparasjonsproteiner enn BRCA1 og BRCA2.

Ved melanom er genetiske HR-mutasjoner/-endringer ganske vanlig. Retrospektive data viste at nesten 20-30 % av kutan melanom har en mutasjon i minst 1 av HR-genene i svulsten. De vanligst endrede genene var ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX og BRCA2, ATR, BRCA1 og BRIP1. Disse funnene indikerer at HR-mutasjoner/-endringer ofte observeres ved metastatisk melanom, og de antyder at PARP-hemmere potensielt kan ha stor klinisk verdi hos en betydelig del av pasientene med avansert melanom. I tillegg viste retrospektive data også at tilstedeværelse av HR-mutasjon var assosiert med høy TMB og klinisk respons på sjekkpunktimmunterapi. Derfor foreslår etterforskerne en fase II-studie av niraparib hos pasienter med avansert melanom med genetisk homolog rekombinasjonsmutasjon/-endring.

I denne kliniske studien vil den kliniske effekten av olaparib i kombinasjon med pembrolizumab bli evaluert ved å vurdere en objektiv klinisk responsrate hos pasienter med avansert, metastatisk melanom med den homologe rekombinasjonsveien (HR)-genmutasjon/-endring. Alle deltakende pasienter vil få olaparib 300 mg daglig og pembrolizumab 200 mg hver 3. uke (i opptil 2 år) inntil sykdommen utvikler seg eller de opplever utålelig toksisitet.