Studio di fase II su Olaparib e Pembrolizumab nel melanoma avanzato con mutazione di ricombinazione omologa (HR)

Il trattamento con inibitori di PARP potrebbe rappresentare una nuova opportunità per uccidere selettivamente un sottoinsieme di cellule tumorali con carenze nei percorsi di riparazione del DNA. Ad esempio, un tumore che si manifesta in un paziente con una mutazione BRCA germinale (gBRCAmut) ha un percorso di riparazione del DNA di ricombinazione omologa difettoso e sarebbe sempre più dipendente da NHEJ, alt-NHEJ e BER per il mantenimento dell'integrità genomica. Gli inibitori di PARP bloccano alt-NHEJ e BER, costringendo i tumori con carenze di BRCA a utilizzare il NHEJ soggetto a errori per correggere le rotture del doppio filamento. Le carenze non BRCA nei geni di riparazione del DNA di ricombinazione omologa potrebbero anche migliorare la sensibilità delle cellule tumorali agli inibitori di PARP. La logica dell'attività antitumorale in un sottogruppo di tumori non gBRCAmut è che condividono distintivi difetti di riparazione del DNA con i portatori di gBRCAmut, un fenomeno ampiamente descritto come "BRCAness". I difetti di riparazione del DNA possono essere causati da alterazioni germinali o somatiche del percorso di riparazione del DNA di ricombinazione omologa. La ricombinazione omologa è un percorso complesso e diversi geni diversi da BRCA1 e BRCA2 sono necessari per rilevare o riparare le rotture del doppio filamento del DNA attraverso il percorso di ricombinazione omologa. Pertanto, gli inibitori di PARP sono anche selettivamente citotossici per le cellule tumorali con carenze nelle proteine ​​​​di riparazione del DNA diverse da BRCA1 e BRCA2.

Nel melanoma, le mutazioni/alterazioni genetiche dell'HR sono piuttosto comuni. Dati retrospettivi hanno mostrato che quasi il 20-30% del melanoma cutaneo ospita una mutazione in almeno 1 dei geni HR nel loro tumore. I geni comunemente alterati erano ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX e BRCA2, ATR, BRCA1 e BRIP1. Questi risultati indicano che le mutazioni/alterazioni dell'HR sono frequentemente osservate nel melanoma metastatico e suggeriscono che gli inibitori di PARP potrebbero potenzialmente avere un grande valore clinico in una parte sostanziale dei pazienti con melanoma avanzato. Inoltre, i dati retrospettivi hanno anche mostrato che la presenza della mutazione HR era associata a TMB elevato e risposta clinica all'immunoterapia checkpoint. Pertanto, i ricercatori propongono uno studio di fase II su niraparib in pazienti con melanoma avanzato con mutazione/alterazione della ricombinazione omologa genetica.

In questo studio clinico, l'efficacia clinica di olaparib in combinazione con pembrolizumab sarà valutata valutando un tasso di risposta clinica obiettiva in pazienti con melanoma metastatico avanzato con mutazione/alterazione genica della via della ricombinazione omologa (HR). Tutti i pazienti partecipanti riceveranno olaparib 300 mg al giorno e pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (fino a 2 anni) fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile.