Fas II-studie av Olaparib och Pembrolizumab vid avancerad melanom med homolog rekombinationsmutation (HR)

Behandling med PARP-hämmare kan representera en ny möjlighet att selektivt döda en delmängd av cancerceller med brister i DNA-reparationsvägar. Till exempel har en tumör som uppstår hos en patient med en könslinje-BRCA-mutation (gBRCAmut) en defekt homolog rekombinations-DNA-reparationsväg och skulle bli alltmer beroende av NHEJ, alt-NHEJ och BER för att upprätthålla genomisk integritet. PARP-hämmare blockerar alt-NHEJ och BER, vilket tvingar tumörer med BRCA-brister att använda den felbenägna NHEJ för att fixa dubbelsträngsbrott. Icke-BRCA-brister i homologa rekombinations-DNA-reparationsgener kan också öka tumörcellernas känslighet för PARP-hämmare. Skälet för anticanceraktivitet i en undergrupp av icke-gBRCAmut-tumörer är att de delar distinkta DNA-reparationsdefekter med gBRCAmut-bärare, ett fenomen som allmänt beskrivs som "BRCAness". DNA-reparationsdefekter kan orsakas av könsceller eller somatiska förändringar av den homologa rekombinations-DNA-reparationsvägen. Homolog rekombination är en komplex väg, och flera gener andra än BRCA1 och BRCA2 krävs antingen för att känna av eller reparera DNA-dubbelsträngsbrott via den homologa rekombinationsvägen. Därför är PARP-hämmare också selektivt cytotoxiska för cancerceller med brister i andra DNA-reparationsproteiner än BRCA1 och BRCA2.

Vid melanom är genetiska HR-mutationer/förändringar ganska vanliga. Retrospektiva data visade att nästan 20-30% av kutant melanom har en mutation i minst en av HR-generna i sin tumör. De vanligen förändrade generna var ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX och BRCA2, ATR, BRCA1 och BRIP1. Dessa fynd indikerar att HR-mutationer/förändringar ofta observeras vid metastaserande melanom, och de tyder på att PARP-hämmare potentiellt kan vara av stort kliniskt värde hos en betydande del av patienterna med framskridet melanom. Dessutom visade retrospektiva data också att närvaron av HR-mutation var associerad med hög TMB och kliniskt svar på kontrollpunktsimmunterapi. Därför föreslår utredarna en fas II-studie av niraparib hos patienter med avancerad melanom med genetisk homolog rekombinationsmutation/förändring.

I denna kliniska studie kommer den kliniska effekten av olaparib i kombination med pembrolizumab att utvärderas genom att utvärdera en objektiv klinisk svarsfrekvens hos patienter med avancerat, metastaserande melanom med genmutation/förändring i homolog rekombinationsväg (HR). Alla deltagande patienter kommer att få olaparib 300 mg per dag och pembrolizumab 200 mg var tredje vecka (i upp till 2 år) tills sjukdomen fortskrider eller de upplever outhärdlig toxicitet.