Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование II фазы олапариба и пембролизумаба при распространенной меланоме с мутацией гомологичной рекомбинации (HR)

2 декабря 2022 г. обновлено: California Pacific Medical Center Research Institute

Исследование фазы II олапариба в комбинации с пембролизумабом у пациентов с прогрессирующей меланомой с мутацией гена пути гомологичной рекомбинации (HR)

В этом открытом исследовании фазы II изучается, насколько хорошо олапариб в комбинации с пембролизумабом работает при лечении пациентов с распространенной метастатической меланомой с мутацией/изменением гена пути гомологичной рекомбинации (HR). Олапариб может останавливать рост опухолевых клеток, блокируя некоторые ферменты, необходимые для роста клеток, и потенциально усиливать противоопухолевый иммунный ответ на пембролизумаб. Исследование предназначено для оценки эффективности и безопасности олапариба в комбинации с пембролизумабом у пациентов с мутацией/изменением HR, у которых заболевание прогрессировало на фоне предшествующей иммунотерапии и/или терапии, направленной на BRAF.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Лечение ингибиторами PARP может представлять собой новую возможность селективного уничтожения подмножества раковых клеток с дефицитом путей репарации ДНК. Например, опухоль, возникающая у пациента с мутацией зародышевой линии BRCA (gBRCAmut), имеет дефектный путь репарации ДНК с гомологичной рекомбинацией и будет все больше зависеть от NHEJ, alt-NHEJ и BER для поддержания целостности генома. Ингибиторы PARP блокируют alt-NHEJ и BER, заставляя опухоли с дефицитом BRCA использовать подверженный ошибкам NHEJ для исправления двухцепочечных разрывов. Не-BRCA-недостаточность генов репарации гомологичной рекомбинации ДНК также может повышать чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP. Обоснование противораковой активности в подмножестве опухолей без gBRCAmut заключается в том, что они имеют общие дефекты репарации ДНК с носителями gBRCAmut, явление, широко описываемое как «BRCAness». Дефекты репарации ДНК могут быть вызваны зародышевыми или соматическими изменениями пути репарации ДНК гомологичной рекомбинации. Гомологическая рекомбинация представляет собой сложный путь, и несколько генов, отличных от BRCA1 и BRCA2, необходимы либо для восприятия, либо для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК посредством пути гомологичной рекомбинации. Следовательно, ингибиторы PARP также избирательно цитотоксичны для раковых клеток с дефицитом белков репарации ДНК, отличных от BRCA1 и BRCA2.

При меланоме довольно часто встречаются генетические мутации/изменения HR. Ретроспективные данные показали, что почти 20-30% меланом кожи содержат мутацию по крайней мере в одном из генов HR в их опухоли. Чаще всего изменялись гены ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX и BRCA2, ATR, BRCA1 и BRIP1. Эти результаты указывают на то, что мутации/изменения HR часто наблюдаются при метастатической меланоме, и они предполагают, что ингибиторы PARP потенциально могут иметь большое клиническое значение у значительной части пациентов с запущенной меланомой. Кроме того, ретроспективные данные также показали, что наличие мутации HR было связано с высоким TMB и клиническим ответом на иммунотерапию контрольных точек. Поэтому исследователи предлагают провести исследование фазы II нирапариба у пациентов с запущенной меланомой с генетической гомологичной рекомбинационной мутацией/альтерацией.

В этом клиническом исследовании клиническая эффективность олапариба в комбинации с пембролизумабом будет оцениваться путем оценки объективной частоты клинического ответа у пациентов с распространенной метастатической меланомой с мутацией/изменением гена пути гомологичной рекомбинации (HR). Все участвующие пациенты будут получать олапариб в дозе 300 мг в день и пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели (до 2 лет) до тех пор, пока болезнь не начнет прогрессировать или пока не возникнет непереносимая токсичность.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

41

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94115
        • Рекрутинг
        • California Pacific Medical Center Research Institute
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Рекрутинг
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельной или метастатической меланомы III или IV стадии.
  • Должен иметь генетическую мутацию/изменение HR, включая ARID1A/B, ARID2, ATM, ATR, BARD1, BRCA1/2, BAP1, BRIP1, CHEK2, FANCA, FANCD2, MRN11A, PALB2, RAD50, RAD51, RAD54B
  • Заболевание должно быть рефрактерным или резистентным к терапии анти-PD-1 (определяется как прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после последней дозы терапии антителом против PD-1), а для мутации V600 BRAF заболевание должно прогрессировать после терапии ингибитором BRAF; или пациенты не могли переносить стандартную терапию.
  • Должен иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1.
  • Должен иметь статус производительности ECOG от 0 до 1.
  • Допускается предшествующая системная цитотоксическая терапия до 1 схемы; Нет ограничений на количество предшествующих режимов иммунотерапии или таргетной терапии.
  • Должен восстановиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня.

Критерий исключения:

  • Ранее лечился ингибитором PARP
  • Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
  • Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет.
  • Предыдущая трансплантация солидных органов или аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT) по поводу солидных опухолей.
  • Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет.
  • Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит из-за терапии одним агентом PD-1 / антителом PD-L1, которая потребовала стероидов или имеет текущий пневмонит.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Олапариб + пембролизумаб
В эту группу будут включены пациенты с прогрессирующей меланомой с генетической мутацией/изменением HR, включая мутацию/делецию в ARID1A/B, ARID2, ATM, ATR, BARD1, BRCA1/2, BAP1, BRIP1, CHEK2, FANCA, FANCD2, MRN11A, PALB2. , РАД50, РАД51, РАД54Б.
Лекарство: Олапариб
Олапариб 300 мг 2 раза в сутки
Другие имена:
  • Линпарза
Лекарство: Пембролизумаб
Пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели (до 2 лет)
Другие имена:
  • Кейтруда

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: 6 месяцев
ORR олапариба в комбинации с пембролизумабом у пациентов с прогрессирующей меланомой с мутацией/изменением генетической гомологичной рекомбинации (HR) с использованием RECIST v1.1
6 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: 2 года
ВБП у пациентов с прогрессирующей меланомой с генетической мутацией/изменением HR, получающих олапариб в комбинации с пембролизумабом
2 года
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 2 года
ОВ пациентов с прогрессирующей меланомой с генетической мутацией/изменением HR, получающих олапариб в комбинации с пембролизумабом
2 года
Количество участников с нежелательными явлениями как показатель безопасности и переносимости
Временное ограничение: 2 года
Оценка профиля безопасности олапариба в комбинации с пембролизумабом у пациентов с запущенной меланомой с мутацией/изменением генетической гомологичной рекомбинации (HR)
2 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

California Pacific Medical Center Research Institute

Соавторы

M.D. Anderson Cancer Center

Следователи

  • Главный следователь: Kevin B Kim, MD, California Pacific Medical Center Research Institute

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 марта 2021 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

30 июня 2023 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

31 декабря 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 ноября 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 ноября 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

18 ноября 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

6 декабря 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 декабря 2022 г.

Последняя проверка

1 декабря 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CPMC19-MEL01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться