Olaparib 和 Pembrolizumab 在具有同源重组 (HR) 突变的晚期黑色素瘤中的 II 期研究

用 PARP 抑制剂治疗可能代表一个新的机会，可以选择性地杀死 DNA 修复途径缺陷的一部分癌细胞。 例如，在具有种系 BRCA 突变 (gBRCAmut) 的患者中出现的肿瘤具有缺陷的同源重组 DNA 修复途径，并且会越来越依赖 NHEJ、alt-NHEJ 和 BER 来维持基因组完整性。 PARP 抑制剂阻断 alt-NHEJ 和 BER，迫使具有 BRCA 缺陷的肿瘤使用容易出错的 NHEJ 来修复双链断裂。 同源重组 DNA 修复基因中的非 BRCA 缺陷也可以增强肿瘤细胞对 PARP 抑制剂的敏感性。 非 gBRCAmut 肿瘤子集的抗癌活性的基本原理是它们与 gBRCAmut 携带者共享独特的 DNA 修复缺陷，这种现象被广泛描述为“BRCAness”。 DNA 修复缺陷可能是由同源重组 DNA 修复途径的种系或体细胞改变引起的。 同源重组是一个复杂的途径，需要除 BRCA1 和 BRCA2 之外的几个基因来通过同源重组途径检测或修复 DNA 双链断裂。 因此，PARP 抑制剂对于 BRCA1 和 BRCA2 以外的 DNA 修复蛋白缺陷的癌细胞也具有选择性细胞毒性。

在黑色素瘤中，基因 HR 突变/改变相当普遍。 回顾性数据显示，近 20-30% 的皮肤黑色素瘤在其肿瘤中至少有 1 个 HR 基因存在突变。 常见改变的基因是 ARID1A、FANCA、ATM、BRCA1、ATRX 和 BRCA2、ATR、BRCA1 和 BRIP1。 这些发现表明在转移性黑色素瘤中经常观察到 HR 突变/改变，并且它们表明 PARP 抑制剂可能在相当一部分晚期黑色素瘤患者中具有巨大的临床价值。 此外，回顾性数据还表明，HR 突变的存在与高 TMB 和对检查点免疫治疗的临床反应有关。 因此，研究者提议在具有基因同源重组突变/改变的晚期黑色素瘤患者中进行尼拉帕利的 II 期研究。

在这项临床研究中，将通过评估具有同源重组 (HR) 途径基因突变/改变的晚期转移性黑色素瘤患者的客观临床反应率来评估奥拉帕尼联合派姆单抗的临床疗效。 所有参与的患者将接受每天 300 毫克的奥拉帕尼和每 3 周（最多 2 年）接受 200 毫克的派姆单抗，直到疾病进展或他们出现无法忍受的毒性。