Estudo de fase II de olaparibe e pembrolizumabe em melanoma avançado com mutação de recombinação homóloga (HR)

O tratamento com inibidores de PARP pode representar uma nova oportunidade para matar seletivamente um subconjunto de células cancerígenas com deficiências nas vias de reparo do DNA. Por exemplo, um tumor que surge em um paciente com uma mutação germinativa BRCA (gBRCAmut) tem uma via de reparo de DNA de recombinação homóloga defeituosa e seria cada vez mais dependente de NHEJ, alt-NHEJ e BER para manutenção da integridade genômica. Os inibidores de PARP bloqueiam alt-NHEJ e BER, forçando tumores com deficiências de BRCA a usar o NHEJ propenso a erros para corrigir quebras de fita dupla. Deficiências não-BRCA em genes de reparo de DNA de recombinação homóloga também podem aumentar a sensibilidade das células tumorais aos inibidores de PARP. A justificativa para a atividade anticancerígena em um subconjunto de tumores não gBRCAmut é que eles compartilham defeitos de reparo de DNA distintos com portadores de gBRCAmut, um fenômeno amplamente descrito como "BRCAness". Os defeitos de reparo do DNA podem ser causados ​​por alterações germinativas ou somáticas na via de reparo do DNA por recombinação homóloga. A recombinação homóloga é uma via complexa, e vários genes além de BRCA1 e BRCA2 são necessários para detectar ou reparar quebras de fita dupla de DNA por meio da via de recombinação homóloga. Portanto, os inibidores de PARP também são seletivamente citotóxicos para células cancerígenas com deficiências em proteínas de reparo de DNA diferentes de BRCA1 e BRCA2.

No melanoma, as mutações/alterações genéticas do HR são bastante comuns. Dados retrospectivos mostraram que quase 20-30% dos melanomas cutâneos abrigam uma mutação em pelo menos 1 dos genes HR em seu tumor. Os genes comumente alterados foram ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX e BRCA2, ATR, BRCA1 e BRIP1. Esses achados indicam que mutações/alterações de HR são frequentemente observadas em melanoma metastático e sugerem que os inibidores de PARP podem ter grande valor clínico em uma parcela substancial dos pacientes com melanoma avançado. Além disso, os dados retrospectivos também mostraram que a presença da mutação HR estava associada a alta TMB e resposta clínica à imunoterapia de checkpoint. Portanto, os pesquisadores propõem um estudo de fase II de niraparibe em pacientes com melanoma avançado com mutação/alteração de recombinação homóloga genética.

Neste estudo clínico, a eficácia clínica de olaparibe em combinação com pembrolizumabe será avaliada avaliando uma taxa de resposta clínica objetiva em pacientes com melanoma metastático avançado com mutação/alteração do gene da via de recombinação homóloga (HR). Todos os pacientes participantes receberão olaparibe 300 mg por dia e pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas (por até 2 anos) até que a doença progrida ou apresentem toxicidade intolerável.