Fase II undersøgelse af Olaparib og Pembrolizumab i avanceret melanom med homolog rekombination (HR) mutation

Behandling med PARP-hæmmere kunne repræsentere en ny mulighed for selektivt at dræbe en undergruppe af cancerceller med mangler i DNA-reparationsveje. For eksempel har en tumor, der opstår i en patient med en kimlinje-BRCA-mutation (gBRCAmut), en defekt homolog rekombinations-DNA-reparationsvej og vil i stigende grad være afhængig af NHEJ, alt-NHEJ og BER for at opretholde genomisk integritet. PARP-hæmmere blokerer alt-NHEJ og BER, hvilket tvinger tumorer med BRCA-mangel til at bruge den fejltilbøjelige NHEJ til at fikse dobbeltstrengsbrud. Ikke-BRCA-mangler i homologe rekombinations-DNA-reparationsgener kunne også øge tumorcellefølsomheden over for PARP-hæmmere. Begrundelsen for anticanceraktivitet i en undergruppe af ikke-gBRCAmut-tumorer er, at de deler karakteristiske DNA-reparationsdefekter med gBRCAmut-bærere, et fænomen, der bredt beskrives som "BRCAness". DNA-reparationsdefekter kan være forårsaget af kimlinie eller somatiske ændringer af den homologe rekombinations-DNA-reparationsvej. Homolog rekombination er en kompleks vej, og flere gener andre end BRCA1 og BRCA2 er nødvendige for enten at registrere eller reparere DNA-dobbeltstrengsbrud via den homologe rekombinationsvej. Derfor er PARP-hæmmere også selektivt cytotoksiske for kræftceller med mangler i andre DNA-reparationsproteiner end BRCA1 og BRCA2.

Ved melanom er genetiske HR-mutationer/ændringer ret almindelige. Retrospektive data viste, at næsten 20-30% af kutant melanom rummer en mutation i mindst 1 af HR-generne i deres tumor. De almindeligt ændrede gener var ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX og BRCA2, ATR, BRCA1 og BRIP1. Disse fund indikerer, at HR-mutationer/ændringer hyppigt observeres ved metastatisk melanom, og de tyder på, at PARP-hæmmere potentielt kan have stor klinisk værdi i en væsentlig del af patienterne med fremskreden melanom. Derudover viste de retrospektive data også, at tilstedeværelsen af ​​HR-mutation var forbundet med høj TMB og klinisk respons på checkpoint-immunterapi. Derfor foreslår efterforskerne et fase II-studie af niraparib hos patienter med fremskreden melanom med genetisk homolog rekombinationsmutation/-ændring.

I dette kliniske studie vil den kliniske effekt af olaparib i kombination med pembrolizumab blive evalueret ved at vurdere en objektiv klinisk responsrate hos patienter med fremskreden, metastatisk melanom med genmutation/ændring i homolog rekombinationsvej (HR). Alle deltagende patienter vil modtage olaparib 300 mg dagligt og pembrolizumab 200 mg hver 3. uge (i op til 2 år), indtil sygdommen skrider frem, eller de oplever utålelig toksicitet.