Phase-II-Studie zu Olaparib und Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom mit Mutation bei homologer Rekombination (HR).

Die Behandlung mit PARP-Inhibitoren könnte eine neue Möglichkeit darstellen, eine Untergruppe von Krebszellen mit Mängeln in den DNA-Reparaturwegen selektiv abzutöten. Beispielsweise weist ein Tumor, der bei einem Patienten mit einer Keimbahn-BRCA-Mutation (gBRCAmut) entsteht, einen defekten DNA-Reparaturweg der homologen Rekombination auf und wäre zur Aufrechterhaltung der genomischen Integrität zunehmend von NHEJ, alt-NHEJ und BER abhängig. PARP-Inhibitoren blockieren alt-NHEJ und BER und zwingen Tumore mit BRCA-Mangel dazu, das fehleranfällige NHEJ zu verwenden, um Doppelstrangbrüche zu reparieren. Nicht-BRCA-Defizienzen in homologen Rekombinations-DNA-Reparaturgenen könnten auch die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber PARP-Inhibitoren erhöhen. Der Grund für die Antikrebsaktivität bei einer Untergruppe von Nicht-gBRCAmut-Tumoren ist, dass sie charakteristische DNA-Reparaturdefekte mit gBRCAmut-Trägern teilen, ein Phänomen, das allgemein als „BRCAness“ beschrieben wird. DNA-Reparaturdefekte können durch Keimbahn- oder somatische Veränderungen des DNA-Reparaturwegs der homologen Rekombination verursacht werden. Die homologe Rekombination ist ein komplexer Weg, und mehrere andere Gene als BRCA1 und BRCA2 sind erforderlich, um DNA-Doppelstrangbrüche über den Weg der homologen Rekombination entweder zu erkennen oder zu reparieren. Daher sind PARP-Inhibitoren auch selektiv zytotoxisch für Krebszellen mit einem Mangel an anderen DNA-Reparaturproteinen als BRCA1 und BRCA2.

Beim Melanom sind genetische HR-Mutationen/-Veränderungen ziemlich häufig. Retrospektive Daten zeigten, dass fast 20-30 % der Hautmelanome eine Mutation in mindestens einem der HR-Gene in ihrem Tumor aufweisen. Die häufig veränderten Gene waren ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX und BRCA2, ATR, BRCA1 und BRIP1. Diese Befunde weisen darauf hin, dass HR-Mutationen/-Veränderungen häufig beim metastasierten Melanom beobachtet werden, und sie legen nahe, dass PARP-Inhibitoren bei einem erheblichen Teil der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom potenziell von großem klinischem Wert sein könnten. Darüber hinaus zeigten die retrospektiven Daten auch, dass das Vorhandensein einer HR-Mutation mit einer hohen TMB und einem klinischen Ansprechen auf die Checkpoint-Immuntherapie assoziiert war. Daher schlagen die Prüfärzte eine Phase-II-Studie mit Niraparib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit genetischer homologer Rekombinationsmutation/-veränderung vor.

In dieser klinischen Studie wird die klinische Wirksamkeit von Olaparib in Kombination mit Pembrolizumab bewertet, indem eine objektive klinische Ansprechrate bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Melanom mit Mutation/Veränderung des Gens der homologen Rekombination (HR) ermittelt wird. Alle teilnehmenden Patienten erhalten täglich 300 mg Olaparib und alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab (bis zu 2 Jahre lang), bis die Krankheit fortschreitet oder eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt.