Estudio de fase II de olaparib y pembrolizumab en melanoma avanzado con mutación de recombinación homóloga (HR)

El tratamiento con inhibidores de PARP podría representar una nueva oportunidad para destruir selectivamente un subconjunto de células cancerosas con deficiencias en las vías de reparación del ADN. Por ejemplo, un tumor que surge en un paciente con una mutación BRCA de línea germinal (gBRCAmut) tiene una vía de reparación de ADN de recombinación homóloga defectuosa y dependería cada vez más de NHEJ, alt-NHEJ y BER para mantener la integridad genómica. Los inhibidores de PARP bloquean alt-NHEJ y BER, lo que obliga a los tumores con deficiencias de BRCA a usar el NHEJ propenso a errores para reparar las roturas de doble cadena. Las deficiencias no BRCA en los genes de reparación del ADN de recombinación homóloga también podrían aumentar la sensibilidad de las células tumorales a los inhibidores de PARP. La justificación de la actividad anticancerígena en un subconjunto de tumores que no son gBRCAmut es que comparten defectos distintivos de reparación del ADN con los portadores de gBRCAmut, un fenómeno ampliamente descrito como "BRCAness". Los defectos de reparación del ADN pueden ser causados ​​por alteraciones somáticas o de la línea germinal en la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga. La recombinación homóloga es una vía compleja, y se requieren varios genes además de BRCA1 y BRCA2 para detectar o reparar roturas de doble cadena de ADN a través de la vía de recombinación homóloga. Por lo tanto, los inhibidores de PARP también son selectivamente citotóxicos para las células cancerosas con deficiencias en las proteínas de reparación del ADN distintas de BRCA1 y BRCA2.

En el melanoma, las mutaciones/alteraciones genéticas de HR son bastante comunes. Los datos retrospectivos mostraron que casi el 20-30 % de los melanomas cutáneos albergan una mutación en al menos 1 de los genes HR en su tumor. Los genes comúnmente alterados fueron ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX y BRCA2, ATR, BRCA1 y BRIP1. Estos hallazgos indican que las mutaciones/alteraciones de HR se observan con frecuencia en el melanoma metastásico y sugieren que los inhibidores de PARP podrían tener un gran valor clínico en una parte sustancial de los pacientes con melanoma avanzado. Además, los datos retrospectivos también mostraron que la presencia de la mutación HR se asoció con una TMB alta y una respuesta clínica a la inmunoterapia de punto de control. Por lo tanto, los investigadores proponen un estudio de fase II de niraparib en pacientes con melanoma avanzado con mutación/alteración de la recombinación homóloga genética.

En este estudio clínico, la eficacia clínica de olaparib en combinación con pembrolizumab se evaluará evaluando una tasa de respuesta clínica objetiva en pacientes con melanoma metastásico avanzado con mutación/alteración del gen de la vía de recombinación homóloga (HR). Todos los pacientes participantes recibirán olaparib 300 mg al día y pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (hasta 2 años) hasta que la enfermedad progrese o experimenten una toxicidad intolerable.