Étude de phase II sur l'olaparib et le pembrolizumab dans le mélanome avancé avec mutation de la recombinaison homologue (HR)

Le traitement avec des inhibiteurs de PARP pourrait représenter une nouvelle opportunité de tuer sélectivement un sous-ensemble de cellules cancéreuses présentant des déficiences dans les voies de réparation de l'ADN. Par exemple, une tumeur survenant chez un patient porteur d'une mutation germinale BRCA (gBRCAmut) a une voie de réparation de l'ADN par recombinaison homologue défectueuse et serait de plus en plus dépendante de NHEJ, alt-NHEJ et BER pour le maintien de l'intégrité génomique. Les inhibiteurs de PARP bloquent alt-NHEJ et BER, forçant les tumeurs présentant des déficiences en BRCA à utiliser le NHEJ sujet aux erreurs pour réparer les cassures double brin. Les déficiences non-BRCA dans les gènes de réparation de l'ADN par recombinaison homologue pourraient également améliorer la sensibilité des cellules tumorales aux inhibiteurs de PARP. La justification de l'activité anticancéreuse dans un sous-ensemble de tumeurs non gBRCAmut est qu'elles partagent des défauts distinctifs de réparation de l'ADN avec les porteurs de gBRCAmut, un phénomène largement décrit comme "BRCAness". Les défauts de réparation de l'ADN peuvent être causés par des altérations germinales ou somatiques de la voie de réparation de l'ADN par recombinaison homologue. La recombinaison homologue est une voie complexe et plusieurs gènes autres que BRCA1 et BRCA2 sont nécessaires pour détecter ou réparer les cassures double brin de l'ADN via la voie de recombinaison homologue. Par conséquent, les inhibiteurs de PARP sont également sélectivement cytotoxiques pour les cellules cancéreuses présentant des déficiences en protéines de réparation de l'ADN autres que BRCA1 et BRCA2.

Dans le mélanome, les mutations/altérations génétiques HR sont assez courantes. Des données rétrospectives ont montré que près de 20 à 30 % des mélanomes cutanés hébergent une mutation dans au moins 1 des gènes HR de leur tumeur. Les gènes couramment modifiés étaient ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX et BRCA2, ATR, BRCA1 et BRIP1. Ces résultats indiquent que des mutations/altérations HR sont fréquemment observées dans le mélanome métastatique, et ils suggèrent que les inhibiteurs de PARP pourraient potentiellement avoir une grande valeur clinique chez une partie substantielle des patients atteints de mélanome avancé. En outre, les données rétrospectives ont également montré que la présence d'une mutation HR était associée à une TMB élevée et à une réponse clinique à l'immunothérapie au point de contrôle. Par conséquent, les investigateurs proposent une étude de phase II du niraparib chez des patients atteints de mélanome avancé avec mutation/altération génétique de recombinaison homologue.

Dans cette étude clinique, l'efficacité clinique de l'olaparib en association avec le pembrolizumab sera évaluée en évaluant un taux de réponse clinique objectif chez les patients atteints de mélanome métastatique avancé avec mutation/altération du gène de la voie de recombinaison homologue (HR). Tous les patients participants recevront de l'olaparib 300 mg par jour et du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (jusqu'à 2 ans) jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'ils présentent une toxicité intolérable.