상동 재조합(HR) 돌연변이가 있는 진행성 흑색종에서 올라파립 및 펨브롤리주맙의 제2상 연구
상동재조합(HR) 경로 유전자 돌연변이가 있는 진행성 흑색종 환자를 대상으로 올라파립과 펨브롤리주맙 병용요법의 2상 연구
연구 개요
상세 설명
PARP 억제제를 사용한 치료는 DNA 복구 경로에 결함이 있는 암세포의 하위 집합을 선택적으로 죽일 수 있는 새로운 기회를 나타낼 수 있습니다. 예를 들어, 생식계열 BRCA 돌연변이(gBRCAmut)가 있는 환자에서 발생하는 종양은 상동 재조합 DNA 복구 경로에 결함이 있으며 게놈 무결성 유지를 위해 NHEJ, alt-NHEJ 및 BER에 점점 더 의존하게 됩니다. PARP 억제제는 alt-NHEJ 및 BER을 차단하여 BRCA 결핍이 있는 종양이 오류가 발생하기 쉬운 NHEJ를 사용하여 이중 가닥 절단을 수정하도록 합니다. 동종 재조합 DNA 복구 유전자의 비 BRCA 결핍은 또한 PARP 억제제에 대한 종양 세포 민감성을 향상시킬 수 있습니다. 비-gBRCAmut 종양의 서브세트에서 항암 활성에 대한 이론적 근거는 이들이 "BRCAness"로 광범위하게 설명되는 현상인 gBRCAmut 보인자와 특유의 DNA 복구 결함을 공유한다는 것입니다. DNA 복구 결함은 상동 재조합 DNA 복구 경로에 대한 생식계열 또는 체세포 변경으로 인해 발생할 수 있습니다. 상동 재조합은 복잡한 경로이며 상동 재조합 경로를 통해 DNA 이중 가닥 절단을 감지하거나 복구하려면 BRCA1 및 BRCA2 이외의 여러 유전자가 필요합니다. 따라서 PARP 억제제는 BRCA1 및 BRCA2 이외의 DNA 복구 단백질이 결핍된 암세포에 선택적으로 세포 독성을 나타냅니다.
흑색종에서는 유전적 HR 돌연변이/변형이 다소 흔합니다. 후향적 데이터는 피부 흑색종의 거의 20-30%가 그들의 종양에 있는 HR 유전자 중 적어도 1개에 돌연변이를 품고 있음을 보여주었습니다. 일반적으로 변경된 유전자는 ARID1A, FANCA, ATM, BRCA1, ATRX 및 BRCA2, ATR, BRCA1 및 BRIP1이었습니다. 이러한 발견은 HR 돌연변이/변형이 전이성 흑색종에서 자주 관찰된다는 것을 나타내며, PARP 억제제가 진행성 흑색종 환자의 상당 부분에서 잠재적으로 큰 임상적 가치가 있을 수 있음을 시사합니다. 또한, 후향적 데이터는 또한 HR 돌연변이의 존재가 높은 TMB 및 체크포인트 면역요법에 대한 임상적 반응과 관련이 있음을 보여주었다. 따라서 연구자들은 유전적 상동 재조합 돌연변이/변이가 있는 진행성 흑색종 환자에서 니라파립의 II상 연구를 제안합니다.
이번 임상 연구에서 올라파립과 펨브롤리주맙 병용요법의 임상적 효능은 상동재조합(HR) 경로 유전자 돌연변이/변이가 있는 진행성 전이성 흑색종 환자를 대상으로 객관적인 임상 반응률을 평가해 평가할 예정이다. 참여하는 모든 환자는 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성을 경험할 때까지 3주마다(최대 2년 동안) 올라파립 300mg과 펨브롤리주맙 200mg을 투여받습니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Kevin B Kim, MD
- 전화번호: 415-885-8600
- 이메일: ClinicalResearch@sutterhealth.org
연구 장소
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California
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San Francisco, California, 미국, 94115
- 모병
- California Pacific Medical Center Research Institute
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- 모병
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
연락하다:
- Debbie Stroughter
- 전화번호: 713-792-7734
- 이메일: CR_study_registration@mdanderson.org
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 절제 불가능하거나 전이성인 III기 또는 IV기 흑색종의 조직학적으로 확인된 진단
- ARID1A/B, ARID2, ATM, ATR, BARD1, BRCA1/2, BAP1, BRIP1, CHEK2, FANCA, FANCD2, MRN11A, PALB2, RAD50, RAD51, RAD54B를 포함한 유전적 HR 돌연변이/변형이 있어야 합니다.
- 질병은 항 PD-1 요법(항 PD-1 항체 요법의 마지막 투여 후 6개월 이내에 질병 진행으로 정의됨)에 불응성이거나 저항성이 있어야 하며, V600 BRAF 돌연변이의 경우 BRAF 억제제 요법 후에 질병이 진행되어야 합니다. 또는 환자는 표준 요법을 견딜 수 없었습니다.
- RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
- ECOG 수행 상태가 0에서 1이어야 합니다.
- 이전의 전신 세포독성 요법은 최대 1가지 요법이 허용됩니다. 이전 면역 요법 또는 표적 요법 요법의 수에는 제한이 없습니다.
- 이전 요법으로 인해 모든 AE에서 ≤등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다.
제외 기준:
- 이전에 PARP 억제제로 치료받은 적이 있는 경우
- 연구 치료 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
- 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.
- 진행 중이거나 지난 2년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있는 경우
- 고형 종양에 대한 이전 고형 장기 또는 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT).
- 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상으로 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상은 연구 스크리닝 중에 수행되어야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 치료제의 첫 투여 전 최소 14일.
- 지난 2년 동안 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 자
- 스테로이드가 필요한 PD-1/PD-L1 단일 제제 항체 요법으로 인한 (비감염성) 폐렴의 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 올라파립 + 펨브롤리주맙
이 부문은 ARID1A/B, ARID2, ATM, ATR, BARD1, BRCA1/2, BAP1, BRIP1, CHEK2, FANCA, FANCD2, MRN11A, PALB2의 돌연변이/삭제를 포함하여 유전적 HR 돌연변이/변경이 있는 진행성 흑색종 환자를 등록합니다. , RAD50, RAD51, RAD54B.
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매일 올라파립 300mg BID
다른 이름들:
3주마다 펨브롤리주맙 200mg IV(최대 2년 동안)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 반응률(ORR)
기간: 6 개월
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RECIST v1.1을 사용한 유전적 상동 재조합(HR) 돌연변이/변이가 있는 진행성 흑색종 환자에서 펨브롤리주맙과 올라파립의 ORR
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6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 2 년
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Pembrolizumab과 olaparib를 병용하여 치료하는 유전적 HR 돌연변이/변이가 있는 진행성 흑색종 환자의 PFS
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2 년
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전체 생존(OS)
기간: 2 년
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Pembrolizumab과 olaparib 병용 요법을 받는 유전적 HR 돌연변이/변이가 있는 진행성 흑색종 환자의 OS
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2 년
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안전성 및 내약성의 척도로서 부작용이 있는 참가자 수
기간: 2 년
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유전자 상동 재조합(HR) 돌연변이/변이가 있는 진행성 흑색종 환자에서 올라파립과 펨브롤리주맙 병용 요법의 안전성 프로필 평가
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Kevin B Kim, MD, California Pacific Medical Center Research Institute
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CPMC19-MEL01
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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올라파립에 대한 임상 시험
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